Семейный туберозный склероз (ORPHA:805) вследствие ранее не описанной мутации гена TSC2 (данные литературы и клинического наблюдения)

ВВЕДЕНИЕ. Туберозный склероз – орфанное системное заболевание с аутосомно–доминантным типом наследования, характеризующееся образованием опухолевидных доброкачественных узловых гамартом с поражением кожи, нервной системы, сетчатки глаза, почек, сердца, легких. У 50–70 % детей и подростков с туберозным склерозом диагностируют почечный фенотип, чаще в виде ангиомиолипом и кист паренхимы почек. Наличие поражения почек осложняет течение и прогноз туберозного склероза в связи с риском развития острого повреждения почек и прогрессированием хронической болезни почек.
ЦЕЛЬ: описать семейный туберозный склероз (ORPHA:805) вследствие патогенной мутации гена TSC2 с аутосомно-доминантным типом наследования.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Представлены особенности клинического фенотипа и генотипа туберозного склероза у пробанда – девочки 16 лет и ее отца – мужчины 45 лет. Применены генеалогический, клинический, визуализирующий, функциональный, молекулярногенетический методы исследования. Молекулярно-генетический метод исследования выполнен в лаборатории молекулярной патологии медико-генетического центра ООО «Геномед».
РЕЗУЛЬТАТЫ. Пациентке 16 лет в раннем возрасте диагностирован туберозный склероз при наличии 2 больших критериев (1. рабдомиома сердца пренатально и при рождении, 2. кортикальные туберы лобной и теменной области, очаги обызвествления в мозжечке, уменьшение гиппокампа проявляющиеся задержкой речевого развития и эпилепсией с атоническими и генерализованными тоникоклоническими приступами в грудном и раннем возрасте). Проявления почечного фенотипа (увеличение объема почек и паренхиматозные кисты) выявлены в возрасте 6 лет, ангиомиолипомы печени отмечены в 8 лет, почек – в 16 лет. При молекулярно-генетическом исследовании у пробанда идентифицирована патогенная мутация гена TSC2 (c.1052A>G, p.Lys351Arg). Почечная функция у пробанда в возрасте 16 лет соответствует 2 стадии хронической болезни почек (СКФ 84 мл/мин/1,73 м2). Аналогичная мутация выявлена у отца пробанда, имеющего нормальную скорость клубочковой фильтрации (134 мл/мин/1,73 м2), одиночную кисту почки, туберозный склероз диагностирован в возрасте 45 лет по 2 большим критериям (3 околоногтевые фибры и 3 гипопигментированные пятна более 5 мм на коже).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Описаны особенности клинического фенотипа семейного орфанного туберозного склероза вследствие ранее не описанного варианта мутации гена TSC2 у пробанда – девочки и отца.

1. Caliment A, Van Reeth O, Hougardy Ch et al. A step – by – step, multidisciplinary strategy to maximize the yield of genetic testing in pediatric patients with chronic kidney diseases. Pediatr Nephrol 2024;39(9):2733–2740. doi: 10.1007/s00467-024-06299-4

2. Ziegler WH, Lüdiger S, Hassan F et al. Primary URECs: a source to better understand the pathology of renal tubular epithelia in pediatric hereditary cystic kidney diseases [Электронный ресурс] Orphanet J Rare Dis 2022;17(1):122. Режим доступа: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35264234/

3. The portal for rare diseases and orphan drugs [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.orpha.net

4. Международная классификация болезней 10-го пересмотра [Электронный ресурс]. Режим доступа: http:// mkb– 10.com/index.php?pid=16627

5. Дорофеева МЮ, Белоусова ЕД, Пивоварова А и др. Первые результаты функционирования Регистра больных туберозным склерозом. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2015;60(5):113–120

6. Torres VE, Harris PC. Cystic diseases of the kidney. In: BM Brenner (Ed.). The kidney (10 th ed.). Philadelphia: WB Saunders, 2016. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://abdominalkey.com/cystic-diseases-of-the-kidneys/

7. Наследственные болезни почек у детей. Руководство для врачей под ред. НД Савенковой. Левша, СПб., 2020, 440 с.

8. Морозов СЛ, Пирузиева ОР, Дорофеева МЮ и др. Ангиомиолипомы почек у детей при туберозном склерозе – современное состояние проблемы. Практическая медицина 2022;20(2):45–49. doi: 10.32000/2072-1757-2022-2-45-49

9. Андреева ЭФ, Савенкова НД. Кистозы почек при туберозном склерозе у детей грудного возраста. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2018;63(1):100–105. doi:10.21508/1027-4065-2018-63-1-100-105

10. Jóźwiak S, Sadowski K, Borkowska J et al. Liver angiomyolipomas in tuberous sclerosis complex-their incidence and course. Pediatr Neurol 2018;78:20–26. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2017.09.012

11. Ritter DM, Fessler BK, Ebrahimi-Fakhari D. et al. Prevalence of thoracoabdominal imaging findings in tuberous sclerosis complex. Orphanet J Rare Dis 2022;17(1):124. doi: 10.1186/s13023-022-02277-x

12. The national сenter for biotechnology information (NCBI) [Электронный ресурс] режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov

13. The genome aggregation database (gnomAD) [Электронный ресурс] режим доступа: http://gnomad-sg.org

14. DTreePred: an online viewer based on machine learning for pathogenicity prediction of genomic variants [Электронный ресурс] режим доступа: https://bioinfo.imd.ufrn.br/dtreepred/

15. Dabora SL, Roberts P, Nieto A et al. Association between a high-expressing interferon-gamma allele and a lower frequency of kidney angiomyolipomas in TSC2 patients. Am J Hum Genet 2002;71(4):750–758. doi: 10.1086/342718

16. Limavady A, Marlais M. Nutritional status as a predictive factor for paediatric tuberous sclerosis complex-associated kidney angiomyolipomas: a retrospective analysis. Eur J Pediatr 2024;183(6):2563–2570. doi: 10.1007/s00431-024-05520-8