Влияние особенностей фармакогенетики розувастатина и аторвастатина на эффективность и безопасность гиполипидемической терапии у больных высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска

ВВЕДЕНИЕ. Атеросклероз – самая частая причина развития сердечно-сосудистых заболеваний, приводящая к ранней инвалидизации и высокой смертности среди населения развитых стран. Контроль липидемии – краеугольный камень профилактики и лечения осложнений атеросклероза. Между тем, приверженность лечению статинами находится на низком уровне. Одна из причин, препятствующих регулярному приему этих лекарств, боязнь побочных эффектов. Безопасность, а возможно и эффективность лечения различными препаратами статинов зависят от генетических особенностей их метаболизма.

ЦЕЛЬ: выяснить пользу фармакогенетического исследования при назначении терапии аторвастатином и розувастатином у больных высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Проспективное исследование, включающее 2 группы сходных по возрасту, половому составу и кардиоваскулярному риску. Обследуемая группа состояла из 43 пациентов каждая (47,9±10 лет, 67 % мужчин), которым при назначении или коррекции терапии статинами учитывали данные фармакогенетического исследования. Контрольную группу составили 43 пациента (46,9±11 лет, 70 % мужчин), которым назначали статины в соответствии с требованиями клинических рекомендации, но не учитывали генетические особенности метаболизма. Обе группы наблюдали в течение 12 мес с интервалом в 3 мес. В каждой точке оценивали: неблагоприятные сердечно-сосудистые события; факт достижения целевых значений холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), наличие статин-ассоциированных побочных симптомов и приверженность лечению.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Нормальная функция SLCO1B1, ABCG2, CYP2C9 выявлена у 25 пациентов (58,1 %), замедленная функция – у 15 обследуемых (34,8 %), медленный метаболизм розувастатина и аторвастатина – у 3 больных (7,0 %). По частоте достижений целевых значений ХС ЛПНП обследуемая и контрольная группы не различались (p>0,05), удельный вес кардиоваскулярных событий был выше у больных контрольной группы (частота достижения составной конечной точки: 7 % и 20,9 % соответственно). Однако исходная доля этих событий в контроле тоже была выше, что не позволяет сделать однозначных выводов. Статин-ассоциированные мышечные симптомы (САМС) существенно реже отмечались у больных обследуемой группы (1 случай (7 %) против 9 случаев (20,9 %), в контроле, p=0,015), что соответствовало снижению относительного риска на 89 %. Комплаенс к терапии статинами был низким и составил 30 % в обследуемой и 25,6 % в контрольной группах пациентов (p>0,05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Фармакогенетическое тестирование пациентов перед назначением статинов позволяет существенно снизить риск развития САМС.

1. Котова ЕГ, Кобякова ОС, Стародубов ВИ и др. Заболеваемость всего населения России в 2022 году: статистические материалы. ФГБУ «ЦНИИОИЗ» Минздрава России, М., 2023. 146 с. ISBN: 978-5-94116-072-3

2. Вайсман ДШ, Енина ЕН. Показатели смертности от ишемической болезни сердца в Российской Федерации и ряде регионов: особенности динамики и структуры. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2024;23(7):3975

3. Kapur NK, Musunuru K. Clinical efficacy and safety of statins in managing cardiovascular risk. Vasc Health Risk Manag 2008; 4: 341–53

4. Zineh I. Pharmacogenetics of response to statins. Curr Atheroscler Rep 2007 Sep;9(3):187–194. doi: 10.1007/s11883-007-0018-3

5. Pazzucconi F, Dorigotti F, Gianfranceschi G et al. Therapy with HMG CoA reductase inhibitors: characteristics of the long-term permanence of hypocholesterolemic activity. Atherosclerosis 1995 Oct;117(2):189–198. doi: 10.1016/0021-9150(95)05571-d

6. Cooper-DeHoff RM, Niemi M, Ramsey LB et al. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and Statin-Associated Musculoskeletal Symptoms. Clin Pharmacol Ther 2022 May;111(5):1007–1021. doi: 10.1002/cpt.2557

7. Niemi M, Pasanen MK, Neuvonen PJ. Organic anion transporting polypeptide 1B1: a genetically polymorphic transporter of major importance for hepatic drug uptake. Pharmacol Rev 2011 Mar;63(1):157–181. doi: 10.1124/pr.110.002857

8. Ежов МВ, Кухарчук ВВ, Сергиенко ИВ и др. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023. Российский кардиологический журнал 2023;28(5):5471. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5471

9. Sheng CS, Miao Y, Ding L et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, and maximum and minimum LDL cholesterol in diabetes mellitus. Lipids Health Dis 2022 Feb 10;21(1):19. doi: 10.1186/s12944-022-01628-8

10. Семенов АВ, Сычев ДА, Кукес ВГ. Влияние полиморфизма генов SLCO1B1 и MDR1 на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у пациентов с первичной гиперхолестеринемией. результаты пилотного фармакогенетического исследования. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2008;4(2):47–50. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2008-4-2-47-8

11. Fu Q, Li YP, Gao Y et al. Lack of association between SLCO1B1 polymorphism and the lipid-lowering effects of atorvastatin and simvastatin in Chinese individuals. Eur J Clin Pharmacol 2013 Jun;69(6):1269–1274. doi: 10.1007/s00228-012-1453-9

12. Nguyen HH, Nguyen CTT, Mai TNP, Huong PT. Associations between four polymorphisms of the SLCO1B1 and effectiveness of the statins: a meta-analysis. Pharmacogenet Genomics 2023 Jun 1;33(4):65–78. doi:10.1097/FPC.0000000000000490

13. Yang GP, Yuan H, Tang B, Zhang W et al. Lack of effect of genetic polymorphisms of SLCO1B1 on the lipid-lowering response to pitavastatin in Chinese patients. Acta Pharmacol Sin 2010 Mar;31(3):382–386. doi: 10.1038/aps.2009.203

14. Dou Y, Zhu X, Wang Q et al. Meta-Analysis of the SLCO1B1 c.521T>C Variant Reveals Slight Influence on the Lipid-Lowering Efficacy of Statins. Ann Lab Med 2015 May;35(3):329–335. doi: 10.3343/alm.2015.35.3.329

15. Türkmen D, Liang X, Masoli JAH et al. Understanding the causes and consequences of low statin adherence: evidence from UK Biobank primary care data. BMC Med 2025;23:436. doi.org/10.1186/s12916-025-04228-2

16. Malmborg M, Schmiegelow MDS, Gerds T et al. Compliance in Primary Prevention With Statins and Associations With Cardiovascular Risk and Death in a Low-Risk Population With Type 2 Diabetes Mellitus. J Am Heart Assoc 2021 Jul 6;10(13):e020395. doi: 10.1161/JAHA.120.020395

17. Ingersgaard MV, Helms Andersen T, Norgaard O et al. Reasons for Nonadherence to Statins – A Systematic Review of Reviews. Patient Prefer Adherence 2020 Apr 2;14:675–691. doi: 10.2147/PPA.S245365

18. K. Birtcher When Compliance Is an Issue–How to Enhance Statin Adherence and Address Adverse Effects. Curr Atheroscler Rep 2015;17:471. doi: 10.1007/s11883-014-0471-8

19. Nielsen SF, Nordestgaard BG. Negative statin-related news stories decrease statin persistence and increase myocardial infarction and cardiovascular mortality: a nationwide prospective cohort study. Eur Heart J 2015. doi:10.1093/EURHEARTJ/EHV641

20. Fernandez G, Spatz ES, Jablecki C, Phillips PS. Statin myopathy: a common dilemma not reflected in clinical trials. Cleve Clin J Med 2011 Jun;78(6):393–403. doi: 10.3949/ccjm.78a.10073. PMID: 21632911

21. Thompson PD, Panza G, Zaleski A, Taylor B. Statin-Associated Side Effects. J Am Coll Cardiol 2016 May 24;67(20):2395– 2410. doi: 10.1016/j.jacc.2016.02.071

22. Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA et al. The National Lipid Association's Muscle Safety Expert Panel. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S58–71. doi:10.1016/j.jacl.2014.03.004

23. Дядык АИ, Куглер ТЕ, Зборовский СР, Сулиман ЮВ. Статин-ассоциированные мышечные симптомы: эпидемиология, факторы риска, механизмы развития и лечебная тактика. Кардиология 2019;59(5S):4–12. https://doi.org/10.18087cardio.2522