Врожденный нефротический синдром финского типа в Республике Беларусь: клиническое наблюдение и анализ молекулярно-генетических особенностей

ВВЕДЕНИЕ. Врожденный нефротический синдром (ВНС) – это редкое аутосомно-рецессивное заболевание почек, манифестирующее в течение первых трех месяцев жизни, характеризующееся массивной протеинурией, гипоальбуминемией, гиперхолестеринемией, отеками, стероид-резистентностью и неизбежным прогрессированием до терминальной стадии хронической болезни почек (тХБП). У 85 % детей ВНС имеет моногенную природу.

ЦЕЛЬ: представить результаты клинического наблюдения генетически подтвержденного ВНС финского типа в Республике Беларусь.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Обследован мальчик от 1-й беременности, 1-х срочных родов, у которого на 3-и сутки после рождения диагностирована водянка яичек, протеинурия, гипоальбуминемия, сохраняющиеся на фоне проводимой трансфузии 20 % раствора альбумина. При дальнейшем обследовании установлены стойкая артериальная гипертензия и повышение уровня тиреотропного гормона. В возрасте 5 мес выполнена двусторонняя нефрэктомия с последующим проведением различных вариантов заместительной почечной терапии (перитонеальный диализ, гемодиализ и аллотрансплантация почки от умершего донора). Молекулярно-генетическое исследование выявило 2 мутации в гене NPHS1 в компаунд-гетерозиготе.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Мутации в гене NPHS1 ассоциированы с ВНС финского типа (Nephrotic syndrome, type 1, OMIM 256300). Выявленные варианты NM_004646: exon18:c.2335-1G>A и NM_004646:exon8:c. C847T:p.Q283* отличаются от характерных финских мутаций Fin-major и Fin-minor и находятся в трансположении. У пациента также обнаружена гомозигота p.R229Q по полиморфному локусу rs61747728 гена NPHS2. Результаты морфологического исследования удаленных почек установили изменения, характерные для ВНС финского типа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. В представленном клиническом наблюдении у ребенка с мутациями гена NPHS1 в компаунд-гетерозиготе и наличием гомозиготы по редкому полиморфному варианту гена NPHS2 наблюдалось тяжелое течение ВНС финского типа с быстрым прогрессированием до тХБП. Молекулярно-генетическое тестирование позволило подтвердить диагноз ВНС финского типа и избежать назначения иммуносупрессивной терапии. Кроме того, результаты молекулярногенетического анализа родителей стоит принимать во внимание в случае планирования будущей беременности.

1. Sharma J, Saha A, Ohri A et al. New insights from the genetic work-up in early onset nephrotic syndrome: report from a registry in western India. Pediatr Nephrol 2024;39(7):2099–2104. doi:10.1007/s00467-024-06295-8

2. Preston R, Stuart HM, Lennon R. Genetic testing in steroidresistant nephrotic syndrome: why, who, when and how? Pediatr Nephrol 2019;34(2):195–210. doi:10.1007/s00467-017-3838-6

3. Савенкова НД. Наследственный врожденный и инфантильный нефротический cиндром у детей: стратегия ведения с новыми возможностями диагностики и терапии. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020;65:(6):12–21. doi:10.21508/1027-4065-2020-65-6-12-21

4. Gu Y, Han B, Zhu X, Chen Y. Prenatal diagnosis of congenital nephrotic syndrome of the Finnish type in a Chinese family. Taiwan J Obstet Gynecol 2021;60(4):758–762. doi:10.1016/j.tjog.2021.05.030

5. Wong W, Morris MC, Kara T. Congenital nephrotic syndrome with prolonged renal survival without renal replacement therapy. Pediatr Nephrol 2013;28:2313–2321. doi:10.1007/s00467-013-2584-7-7

6. Белькевич АГ, Шинкоренко ЮЛ, Козыро ИА и др. Мутации генов NPHS1 и NPHS2 при нефротическом синдроме у детей. «Здоровые дети – будущее страны»: Материалы VII Национального конгресса с международным участием, (Санкт-Петербург, 15–16 июня 2023 г.) FORCIPE 2023; 6(Supl.1):83–84

7. Tory K, Menyhárd DK, Woerner S, et al. Mutation-dependent recessive inheritance of NPHS2-associated steroid-resistant nephrotic syndrome. Nat Genet 2014;46(3):299–304. doi:10.1038/ng.2898

8. Bierzynska A, McCarthy H, Soderquest K et al. Genomic and clinical profiling of a national Nephrotic Syndrome cohort advocates a precision medicine approach to disease management. Kidney International 2017;91(4):937–947. doi:10.1016/j.kint.2016.10.013

9. Ashton E, Bockenhauer D, Boustred C et al. (2020). ASHG 2013 Poster: Development of a rapid genetic testing service for nephrotic syndrome using next generation sequencing. Conference: American Society of Human Genetics, At Boston, USA 2013. available at https://www.researchgate.net/publication/258860074_ASHG_2013_Poster_Development_of_a_rapid_genetic_testing_service_for_nephrotic_syndrome_using_next_generation_sequencing; last accessed 21 February 2025

10. Koziell A, Grech V, Hussain S et al. Genotype/phenotype correlations of NPHS1 and NPHS2 mutations in nephrotic functional inter-relationship in glomerular filtration. Hum Mol Genet 2002;11:379–388. doi:10.1093/hmg/11.4.379

11. Kari JA, Montini G, Bockenhauer D et al. Clinico-pathological correlations of congenital and infantile nephrotic syndrome over twenty years. Pediatr Nephrol 2014;29(11):2173–2180. doi:10.1007/s00467-014-2856-x

12. Machuca E, Benoit G, Nevo F et al. Genotype-phenotype correlations in non-Finnish congenital nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2010;21(7):1209–1217. doi:10.1681/ASN.2009121309

13. Lenkkeri U, Männikkö M, McCready P et al. Structure of the gene for congenital nephrotic syndrome of the finnish type (NPHS1) and characterization of mutations. Am J Hum Genet 1999;64(1):51–61. doi:10.1086/302182

14. Pereira AC, Pereira AB, Mota GF et al. NPHS2 R229Q functional variant is associated with microalbuminuria in the general population. Kidney Int 2004;65(3):1026–1030. doi:10.1111/j.1523-1755.2004.00479.x

15. Яцкив АА, Никитченко НВ, Белькевич АГ и др. Спектр полиморфных вариантов в экзонах и нетранслируемых областях генов NPHS1 и NPHS2 у пациентов с нефротическим синдромом. Молекулярная и прикладная генетика 2023;35: 123–131

16. Kerti A, Csohány R, Wagner L et al. NPHS2 homozygous p.R229Q variant: potential modifier instead of causal effect in focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol 2013;28(10):2061–2064. doi:10.1007/s00467-013-2542-4

17. Patrakka J, Kestilä M, Wartiovaara J et al. Congenital nephrotic syndrome (NPHS1): features resulting from different mutations in Finnish patients. Kidney Int 2000;58(3):972–980. doi:10.1046/j.1523-1755.2000.00254.x

18. Савенкова НД, Чахалян МИ. Клинико-генетическиe особенности и стратегия терапии наследственного врожденного и инфантильного нефротического синдрома у детей (обзор литературы). Нефрология 2019;23(5):17–28. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-5-17-28

19. Klaassen I, Özgören B, Sadowski CE et al. Response to cyclosporine in steroid-resistant nephrotic syndrome: discontinuation is possible. Pediatr Nephrol 2015;30(9):1477–1483. doi:10.1007/s00467-015-3109-3

20. Милованова АМ, Пушков АА, Савостьянов КВ и др. Исследование генетических причин врожденного и инфантильного нефротического синдрома у российских детей. Нефрология и диализ 2021; 23(1):57–72. doi:10.28996/2618-9801-2021-1-57-72

21. Patrakka J, Ruotsalainen V, Reponen P et al. Recurrence of nephrotic syndrome in kidney grafts of patients with congenital nephrotic syndrome of the Finnish type: role of nephrin. Transplantation 2002;73(3):394–403. doi:10.1097/00007890-200202150-00013

22. Bérody S, Heidet L, Gribouval O et al. Treatment and outcome of congenital nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2019; 34(3):458–467. doi:10.1093/ndt/gfy015