АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЙ НЕФРОГЕННЫЙ НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ, АССОЦИИРОВАННЫЙ С ИНТРАКРАНИАЛЬНЫМИ КАЛЬЦИФИКАТАМИ, СНИЖЕНИЕМ ИНТЕЛЛЕКТА

Врожденный нефрогенный несахарный диабет (ВННД) или почечный несахарный диабет - на­следственное заболевание, ведущими симптома­ми которого являются полиурия, полидипсия, гипостенурия [1, 2]. Терапия тиазидными диурети­ками даёт парадоксальный эффект снижения полиурии и полидипсии у пациентов с врожденным нефрогенным несахарным диабетом (ВННД). Пациентам с ВННД применяются: изолированная терапия гипотиазидом, комбинированная терапия гипотиазидом и индометацином с препаратами калия, комбинированная терапия гипотиазидом и калийсберегающим диуретиком амилоридом. 

Актуальность проблемы аутосомнорецессивного нефрогенного несахарного диабета в ассоциации с интракраниальными кальцификатами у детей обусловлена развитием синдрома полиурии, полидипсии, гипостенурии и осложне­ний (мегацистис, гидронефроз без анатомической обструкции, ХБП) в сочетании с кальцификатами головного мозга, сопровождающимися снижени­ем интеллекта, неврологическими нарушениями.

Аутосомно-рецессивный нефрогенный неса­харный диабет (ННД) с интракраниальными кальцификатами и снижением интеллекта выделен в самостоятельную нозологическую форму и обо­значен в систематике по OMIM - 221995 [3, 4].

В отечественной и зарубежной литературе используется следующая терминология: ННД с интракраниальными кальцификатами, задерж­кой психического развития (nephrogenic diabetes insipidus with intracranial calcification, mental re­tardation), ННД с интрацеребральными кальцификатами (nephrogenic diabetes insipidus with intracerebral calcification), ННД с церебральны­ми кальцификатами и снижением интеллек­та (nephrogenic diabetes insipidus with cerebral calcification and mental retardation) [3-17].

С момента описания аутосомно-рецессивного ННД с кальцификатами головного мозга в 1983 году как редкого синдрома [5], в зарубежной ли­тературе представлено всего 20 случаев этой ас­социации у детей в возрасте от 50 дней до 18 лет [5-17] (табл. 1).

В связи с отсутствием описания приводим кли­ническое наблюдение двоих пациентов с редким синдромом - аутосомно-рецессивным нефрогенным несахарным диабетом в ассоциации с билате­ральными интракраниальными кальцификатами, снижением интеллекта. 

Клиническое наблюдение 1.

Пациент Ф. от IV беременности (I-III беремен­ности закончились спонтанными абортами), про­текавшей на фоне постоянной угрозы прерывания. С первых недель жизни у ребёнка отмечались ха­рактерные симптомы ВННД - полидипсия, поли- урия, длительные фебрильные лихорадки, а также аффективно-респираторные пароксизмы, анемия III степени (по поводу чего получал гемотранс­фузии). В 6 мес. перенес вирусный гепатит В, выявлены признаки гипоксически-ишемической энцефалопатии, отставание в физическом и пси­хомоторном развитии, неоднократно госпитали­зировался с подозрением на гнойно-септические заболевания. С 8,5 месяцев мальчик наблюдался нефрологом с изолированным диагнозом прокси­мальный почечный канальцевый ацидоз II типа. В 5 лет у мальчика при обследовании выявлены полиурия/полидипсия (до 5 л/сут), гипостенурия (1000), диагностирован ВННД, назначена терапия гипотиазидом (0,008 г 3 р/сут), в результате кото­рой диурез снизился до 4 л/сут. До терапии паци­енту была проведена проба с синтетическим ана­логом вазопрессина (DDAVP) которая не привела к снижению полиурии и полидипсии, повышению относительной плотности и осмоляльности мочи. У мальчика в 6 лет выявлены осложнения ВННД - мегацистис. Начата комбинированная терапия гипотиазидом и индометацином с препаратами ка­лия, в результате терапии у мальчика диурез сни­зился до 3,5-4,5 л/сут. С 10 лет пациент получал комбинированную терапию гипотиазидом (3 мг/ кг/сут) и калийсберегающим диуретиком амилоридом (0,3 мг/кг/сут) с положительным эффектом. В 13 лет у пациента полиурия/полидипсия дости­гали 8-9 л/сут, в 15 лет - 10-12 л/сут, выявлена гиперкальциурия (472 мг/сут). Родители отказались от дальнейшей фармакотерапии. В 16 лет у паци­ента полиурия и полидипсия составляли 16-17 л/сут. Выявлено отставание в умственном разви­тии, нарушение осанки, сколиоз. По результатам рентгено-урологического обследования выявлена гидронефротическая трансформация без призна­ков анатомической обструкции. По результатам КТ обнаружены у пациента симметричные перивентрикулярные в лобных и затылочных долях множественные кальцификаты до 1 см в диаметре и мелкие без четких границ - в области подкор­ковых ядер. Пациенту в 17 лет назначена терапия гипотиазидом (3 мг/кг/сут) с препаратами калия и индометацином (2 мг/кг/сут), в результате чего диурез снизился до 8-10 л/сут, в 23 года диурез составил 17 л/сут. Органическое поражение го­ловного мозга прогрессировало: снижение интел­лектуального уровня, грубые нарушения письма, умеренные нарушения чтения, дизартрия. Фраг­мент родословной семьи Ф. представлен на рис. 1.

Диагноз клинический: аутосомно-рецессивный нефрогенный несахарный диабет, ассоциирован­ный с множественными симметричными кальцификатами перивентрикулярными в лобных и заты­лочных долях головного мозга и снижением интел­лекта. Ожирение II степени смешанной этиологии.

Клиническое наблюдение 2.

Пациентка С. от I беременности, протекавшей без особенностей, роды физиологические в срок. В неонатальном возрасте у девочки отмечались немотивированные подъемы температуры, рвота, признаки вододефицитной дегидратации с гипернатриемией, судороги, отставание в физическом и психомоторном развитии, в 3 месяца - эпизод кли­нической смерти. В возрасте 1 года девочке уста­новлен диагноз врожденный нефрогенный неса­харный диабет и выявлены билатеральные кальцификаты в базальных ганглиях головного мозга, про­лапс митрального и трикуспидального клапанов. При обследовании у девочки в 14 лет клинические признаки ВННД - полиурия, полидипсия (15-18 л/ сут), гипостенурия (1000), снижение интеллекта, алалия, ожирение III степени смешанного гене- за. Проба с DDAVP не дала снижения количества выпиваемой и выделяемой жидкости, повышения относительной плотности и осмоляльности мочи. Диагностированы осложнения: двухсторонний мегауретер, мегацистис без признаков анатомической обструкции. Данные исследований: осмоляльность плазмы крови в пределах нормы (282 мосмоль/ кгН₂О), низкая осмоляльность мочи 45 (мОсмоль/ кгН₂О), гипофосфатемия 1,06 ммоль/л, гипокальцемия (2,15 ммоль/л), гиперкальциурия (711 мг/ сутки), по пробе Реберга скорость клубочковой фильтрации 154 мл/мин, канальцевая реабсорбция 95,5% (при диурезе 10 л/сут), гипохлоремический метаболический алкалоз (Cl 98 ммоль/л). В 16 лет у девочки выявлены кальцификаты лимфатических узлов средостения и перикарда (диаметр 15 мм). С момента постановки диагноза ВННД в возрасте 1 года до 13 лет девочка получала изолированную диуретическую терапию гипотиазидом (3 мг/кг в сутки) с препаратами калия ежедневно, с 14 лет - комбинированную терапию гипотиазидом (3 мг/кг в сутки) и амилоридом (0,3 мг/кг в сутки) ежеднев­но, на фоне которой наблюдалось снижение полиурии/полидипсии (с 10 л/сут до 1 л/сут). Фрагмент родословной семьи С. представлен на рис. 2.

Диагноз клинический: аутосомно-рецессивный нефрогенный несахарный диабет, ассоциирован­ный с множественными симметричными кальци- фикатами в базальных ганглиях головного мозга и снижением интеллекта. Ожирение III степени смешанной этиологии.

ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические наблюдения демонстрируют у двоих пациентов редкую ассоциацию аутосомнорецессивного ННД с двусторонними симметрич­ными кальцификатами головного мозга, сниже­нием интеллекта, ожирением. У одной девочки кроме симметричных кальцификатов головного мозга выявлены кальцификаты лимфатических узлов средостения и перикарда, метаболический алкалоз (наблюдение 2).

Особенностью катамнестического наблюдения пациента Ф. с ННД является позднее обнаруже­ние кальцификатов головного мозга в 16 лет. У па­циентки С. с ВННД кроме кальцификатов голов­ного мозга, диагностированных в возрасте 1 года, отмечено возникновение кальцификатов внутригрудных лимфатических узлов и перикарда, мтаболического гипохлоремического алкалоза в 16 лет. По данным зарубежных авторов, интракрани­альные кальцификаты, выявляемые у пациентов с ННД, в большинстве случаев двусторонние и сим­метричные, что отмечено у описываемых нами пациентов [5-17]. Одни авторы предполагают, что появление интракраниальных кальцификатов может быть объяснено повторными эпизодами во­додефицитных дегидратаций в раннем возрасте, приводящих к некрозу эндотелиальных клеток с последующей кальцификацией вокруг очага не­кроза [5, 9], частыми эпизодами гипернатриемии, которые могут приводить к поражению головного мозга - петехиальным геморрагиям в кортикаль­ном слое и субкотрикальном белом веществе, тромбозам капилляров и сосудов [18]. A. Bagga et al. (1996) подчеркивает, что интракраниальные кальцификаты у больных ННД прогрессируют, несмотря на адекватную терапию, и приводят к снижению интеллекта [12]. Выявление двусторон­них кальцификатов головного мозга у пациентки С. с раннего возраста обусловлено, по-видимому, отложением кальция во внутриутробном периоде или эпизодами гипернатриемической дегидрата­ции. Длительная терапия гипотиазидом дает по­бочные эффекты - гиперкальциемию, гипохлоремический метаболический алкалоз и отложение кальция в стенках сосудов и мягких тканях [19]. Длительное применение гипотиазида у девочки С. с ННД и интракраниальными кальцификата- ми могло привести к развитию кальцификатов внутригрудных лимфоузлов и перикарда, метабо­лическому алкалозу, а также к развитию поздних интракраниальных кальцификатов у пациента Ф. Другие авторы в опубликованных наблюдениях описывают случаи ННД с интракраниальными кальцификатами у детей первых 9 месяцев, ещё не получавших терапию диуретиками [10, 12, 13, 14]. До настоящего времени механизм развития интракраниальных кальцификатов остаётся неиз­вестным.

Для исключения интракраниальных кальцификатов у больных с нефрогенным несахарным диа­бетом с аутосомно-рецессивным типом необходи­мо проводить компьютерную томографию голов­ного мозга. При лечении пациентов с ВННД тиазидными диуретиками целесообразно проводить контроль КОС, калия, кальция в крови и опреде­ление суточной кальциурии. С целью предупре­ждения развития вододефицитного обезвожива­ния с гипернатриемией рекомендовано не ограни­чивать пациентов с аутосомнорецессивным ННД с кальцификатами в приёме жидкости, обеспечивать суточный объем жидкости по диурезу и гипосолевую диету, при развитии вододефицитной дегидратации своевременно проводить оральную и инфузионную регидратационную терапию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Аутосомно-рецессивный нефрогенный неса­харный диабет в ассоциации с интракраниальны­ми кальцификатами и задержкой психического развития (OMIM - 221995) у детей клинически проявляется полиурией, полидипсией, гипосте- нурией с рождения, с развитием двусторонних симметричных кальцификатов головного мозга в грудном, дошкольном и школьном возрасте, сни­жением интеллекта.