Перейти к:
ВЗАИМОСВЯЗЬ MCP-1 И ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ФИБРОЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ
https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-5-19-24
Аннотация
ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ явилось изучение взаимосвязи сывороточных концентраций MCP-1 с различными клинико-морфологическими проявлениями воспалительного и фибротического процесса в почечной паренхиме при хроническом гломерулонефрите.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Было обследовано 80 больных с хроническим гломерулонефритом. У 30 пациентов был выявлен нефротический, у 50 пациентов – нефритический синдром. Средний возраст пациентов составил 35,7±13 лет, из них лиц мужского пола – 52, женского – 28. Средняя продолжительность нефрита составила 5,0±2,8 года. Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, оценивали уровень креатинина и мочевины крови, рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (CKD-EPI). Также определяли уровень MCP-1 в сыворотке крови, проводили пункционную нефробиопсию (световая микроскопия, иммунофлюоресцентный анализ, электронная микроскопия) с расчетом выраженности тубулоинтерстициального фиброза.
РЕЗУЛЬТАТЫ. По мере повышения уровня MCP-1 в сыворотке крови происходит увеличение выраженности фиброза (r = 0,23, p<0,05). Были выявлены корреляционные взаимосвязи между MCP-1 и мочевиной крови, как исходной (до лечения), так и на фоне лечения и 9-месячного наблюдения за больными (r=0,56, p<0,0001, r=0,56, p<0,0001). Статистически значимой взаимосвязи с креатинином крови (r=0,08, p=0,5) или СКФ (r=-0,04, p=0,7) обнаружено не было.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Продемонстрирована взаимосвязь MCP-1 сыворотки крови с выраженностью ТИФ, тем самым доказана роль MCP-1-опосредованного механизма прогрессирования ТИФ при хроническом гломерулонефрите. Не выявлено влияния повышенных уровней MCP-1 на частоту встречаемости ТИФ и ее компонентов, что, вероятно, свидетельствует о превалировании других MCP-1-неопосредованных механизмов в формировании ТИФ, сохраняя за MCP-1 роль только в его прогрессировании. Выявление взаимосвязи MCP-1 с отложениями депозитов IgA в мезангии и капиллярных петлях, вероятно, свидетельствует о роли MCP-1 в развитии IgA-нефропатии, однако данное исследование не демонстрирует, какова эта роль.
Ключевые слова
Для цитирования:
Батюшин М.М., Гадаборшева Х.З., Сарвилина И.В., Пасечник Д.Г., Синельник Е.А., Антипова Н.А., Левицкая Е.С., Бондаренко Н.Б. ВЗАИМОСВЯЗЬ MCP-1 И ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ФИБРОЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ. Нефрология. 2017;21(5):22-27. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-5-19-24
For citation:
Batiushin M.M., Gadaborsheva H.Z., Sarvilina I.V., Pasechnik D.G., Sinel’nik E.A., Antipova N.V., Levitskaja E.S., Bondarenko N.B. THE RELATIONSHIP OF MCP-1 AND TUBULOINTERSTITIAL FIBROSIS IN CHRONIC GLOMERULONEPHRITIS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(5):22-27. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-5-19-24
ВВЕДЕНИЕ
В последнее десятилетие внимание исследователей обращено на механизмы развития и прогрессирования тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ) при хронических гломерулонефритах [1]. Более полувека назад в работах проф. М.Я. Ратнер была показана роль ТИФ в качестве фактора риска хронической почечной недостаточности (ХПН). Маркерная верификации участников ТИФ позволила бы думать о путях коррекции данного процесса. В качестве вероятного маркера развития и прогрессирования ТИФ при хроническом гломерулонефрите может рассматриваться МСР-1 (моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1).
МСР-1 относится к большому семейству хемо- таксических цитокинов, вызывающих миграцию лейкоцитов в зону воспаления, и является белком с четырьмя цистеиновыми остатками. Целый ряд провоспалительных факторов, таких как интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-α, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), индуцируют экспрессию гена МСР-1 [2]. Синтез МСР-1 осуществляют моноциты и резидентные почечные клетки. В частности, мезангиальные клетки и клетки тубулярного эпителия продуцируют МСР-1 в ответ на стимуляцию интерлейкином-1, фактором некроза опухоли-α, интерфероном-γ. Есть единичные работы об экспрессии МСР-1 на поверхности подоцитов. Экспрессия МСР-1 на мезангиальных клетках повышается, если их предварительно обработать эндотелином-1, при этом также усиливаются миграционные процессы моноцитов [3]. Поскольку MCP-1 является фактором привлечения в зону воспаления моноцитов и макрофагов, а их активность связана, в том числе, с активизацией ТИФ, можно предположить, что MCP-1, наряду с другими факторами, играет важную роль в развитии тубулоинтерстициального воспаления и фиброза при хроническом гломерулонефрите. Целью исследования явилось изучение взаимосвязи сывороточных концентраций MCP-1 с различными клинико-морфологическими проявлениями воспалительного и фибротического процесса в почечной паренхиме при хроническом гломерулонефрите.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Было обследовано 80 больных с хроническим гломерулонефритом, из них 42 пациента имели IgA-нефропатию, 16 - фокально-сегментарный гломеруло склероз, 9 - мембранозную нефропатию, 9 - болезнь минимальных изменений, 2 - IgM- нефропатию, 1 - мембрано-пролиферативный гломерулонефрит I и 1 - типа III. У 30 пациентов был выявлен нефротический, у 50 пациентов - нефритический синдром. Пациентов включали в исследование в период обострения болезни. Все они получали терапию согласно рекомендациям Научного общества нефрологов России. Спустя 9 мес осуществляли повторный мониторинг ряда анализов в соответствии с целями исследования. Средний возраст пациентов составил 35,7±1,3 года, из них лиц мужского пола - 52, женского - 28. Средняя продолжительность нефрита составила 5,0±2,8 года. Хроническая болезнь почек (ХБП) С1 стадии выявлена у 38 пациентов, С2 стадии - у 25, С3А ст. - у 11, С3Б ст. - у 4 больных.
Всем пациентам проводили общеклиническое обследование, включавшее в себя оценку жалоб, объективного статуса. Из биохимических тестов оценивали уровень креатинина и мочевины крови, рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (CKD-EPI). Также определялся уровень MCP-1 в сыворотке крови. Всем пациентам проводили пункционную нефробиопсию (световая микроскопия, иммунофлюоресцентный анализ, электронная микроскопия) и в качестве дополнительного метода осуществляли расчет выраженности тубулоинтерстициального фиброза в процентах с формированием рангов в соответствии с Оксфордской классификацией оценки ТИФ при IgA-нефропатии.
Статистический анализ данных проводили с помощью пакета прикладных статистических программ «Statistica 10.0» («StatSoft», США). Результаты представлены в виде среднего арифметического ± ошибка средней. Статистическую значимость различий двух средних определяли с помощью t-критерия Стьюдента; частот - χ2- критерия Пирсона. Оценку силы взаимосвязи между количественными признаками проводили с помощью коэффициента корреляции (r) Пирсона. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.
Рис. 1. Взаимосвязь распространенности фиброза и MCP-1.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Для оценки влияния MCP-1 на развитие и выраженность ТИФ при хроническом гломерулонефрите нами были выбраны несколько статистических приемов. Был осуществлен корреляционный анализ выраженности фиброза (в %) и сывороточного уровня MCP-1. По мере повышения уровня MCP-1 в сыворотке крови происходит увеличение выраженности фиброза (r = 0,23, p<0,05) (рис. 1).
Рис. 2. Взаимосвязь MCP-1 с мочевиной крови исходной (левый график) и на фоне лечения и наблюдения (правый график).
Конечным клиническим исходом ТИФ, как и гломерулосклероза, является снижение СКФ и развитие терминальной почечной недостаточности (тПН), поэтому, изучив взимосвязь MCP-1 с СКФ, креатинином и мочевиной сыворотки крови, можно было бы предположительно продемонстрировать влияние MCP-1 на развитие тПН.
В ходе статистического анализа было показано наличие корреляционной взаимосвязи между MCP-1 и мочевиной крови, как исходной (до лечения), так и на фоне лечения и 9-месячного наблюдения за больными (r=0,56, p<0,0001; r=0,56 , p<0,0001), однако статистически значимой взаимосвязи с креатинином крови (r=0,08, p=0,5) или СКФ (r=-0,04, p=0,7) обнаружено не было (рис. 2).
Полученные результаты представляются на первый взгляд необычными, поскольку наиболее достоверным признаком дисфункции почек является снижение СКФ, а не повышение мочевины крови. Вместе с тем, мочевина принадлежит к числу метаболитов, элиминация которого из организма происходит не только путем клубочковой фильтрации, но и путем секреции. Последняя претерпевает серьёзные изменения в первую очередь при канальцевых поражениях, которые, в конечном счете, приводят к развитию ТИФ. Это совпадает с данными ряда исследований о реализации эффектов MCP-1 преимущественно в интерстициальной ткани.
Следующим статистическим приемом явилась оценка взаимосвязи MCP-1 и ТИФ с помощью анализа частот встречаемости признаков фиброза в группах с повышенным (>50 пг/мл, 35 пациентов) и сниженным (<50 пг/мл, 45 пациентов) уровнем MCP-1 в крови. Такое деление на группы было проведено по медиане MCP-1. Не было выявлено достоверных различий в группах по уровням мочевины (6,7±0,4 против 6,3±0,5 мкмоль/л, р=0,4), креатинина сыворотки (108,5±5,7 против 93,4±7,2 мкмоль/л, р=0,1) и СКФ (79,9±3,7 против 87,5±5,4 мкмоль/л, р=0,1), хотя изменения последних двух показателей носили характер тенденции.
При оценке частот встречаемости качественных признаков, характеризующих те или иные проявления почечного фиброза, не было показано их достоверных изменений в зависимости от уровня MCP-1 в крови (табл. 1).
Таким образом, сам факт наличия или отсутствия ТИФ, ТИК (тубулоинтерстициальный компонент), ТИВ (тубулоинтерстициальное воспаление) или зон атрофии клубочков не имеет никакой взаимосвязи с уровнем MCP-1. Вероятным объяснением изложенного является присоединение механизма MCP-1-опосредованного воздействия на развитие ТИФ на этапе, когда сам ТИФ уже сформирован. Следовательно, чем выше уровень MCP-1 в сыворотке крови пациента, тем интенсивней ТИФ.
Таблица 1
Частота встречаемости различных проявления почечного фиброза в зависимости от уровня MCP ≥ или < 50 пг/мл
Признак | MCP-1 ≥50 пг/мл, абс. число/% | MCP-1<50 пг/мл, абс. число/% | Pearson χ2 | df | p |
---|---|---|---|---|---|
Частота наличия признака | |||||
Гиалиноз клубочков | 21/63,6 | 12/36,4 | 1,24 | 1,0 | 0,26 |
Фиброз клубочков | 16/61,5 | 10/38,5 | 0,44 | 1,0 | 0,51 |
Сегментарный склероз капиллярных петель клубочков | 8/50 | 8/50 | 0,32 | 1,0 | 0,57 |
Перигломерулярный очаговый фиброз | 23/50 | 23/50 | 1,72 | 1,0 | 0,19 |
ТИК | 37/59,7 | 25/40,3 | 0,87 | 1,0 | 0,35 |
ТИФ | 33/62,3 | 20/37,7 | 1,85 | 1,0 | 0,17 |
ТИВ | 31/58,5 | 22/41,5 | 0,29 | 1,0 | 0,59 |
Фокусы атрофии канальцев | 15/71,4 | 6/28,6 | 2,66 | 1,0 | 0,10 |
Фокусы атрофии протоков | 4/44,4 | 5/55,6 | 0,57 | 1,0 | 0,45 |
Примечание. ТИК - тубулоинтерстициальный компонент (ТИФ+ТИВ), ТИФ - тубулоинтерстициальный фиброз, ТИВ - тубуло интерстициальное воспаление.
Таблица 2
Частота встречаемости различных морфологических проявлений гломерулонефрита в зависимости от уровня MCP ≥ или < 50 пг/мл (световая микроскопия)
Признак | MCP-1 ≥50 пг/мл, абс. число/% | MCP-1<50 пг/мл, абс. число/% | Pearson χ2 | df | p |
---|---|---|---|---|---|
Частота наличия признака | |||||
Расширение мезангиума | 31/62,0 | 19/38,0 | 1,79 | 1,0 | 0,18 |
Набухание эндотелия | 7/31,8 | 15/68,2 | 7,36 | 1,0 | 0,007 |
Дистрофия эндотелиальных клеток | 1/25 | 3/75 | 1,67 | 1,0 | 0,19 |
Мезангиальная гиперклеточность | 32/62,8 | 19/37,2 | 2,41 | 1,0 | 0,12 |
Очаги эпителиально-мезенхимального перехода | 3/42,9 | 4/57,1 | 0,56 | 1,0 | 0,45 |
Расширение мезангиума | 21/63,6 | 12/36,4 | 1,79 | 1,0 | 0,18 |
Далее нам предстояло ответить на вопрос о вероятных зонах влияния MCP-1 на течение хронического гломерулонефрита и прогрессирование ТИФ. С этой целью нами были проанализированы частоты качественных морфологических признаков в группах повышенного и сниженного уровня MCP-1 (табл. 2). Было продемонстрировано, что эффекты MCP-1 не опосредуются через изменения мезангиума клубочков, а также формирование зон эпителиально-мезенхимального перехода. Более того, такой признак, как набухание эндотелия клубочков, чаще наблюдается при низких значениях MCP-1, а значит опосредуется другими механизмами.
Вместе с тем, после проведения анализа частот встречаемости признаков, обнаруженных при иммунофлюоресценции, стало очевидным, что распространенность отложения депозитов IgA в капиллярных петлях клубочков и мезангиуме существенно выше в группе повышенной концентрации MCP-1 в сыворотке крови (табл. 3).
Таблица 3
Частота встречаемости различных морфологических проявлений гломерулонефрита в зависимости от уровня MCP ≥ или < 50 пг/мл (иммунофлюоресцентная микроскопия)
Признак | MCP-1≥50 пг/мл, абс. число/% | MCP-1<50 пг/мл, абс. число/% | Pearson χ2 | df | p |
---|---|---|---|---|---|
Частота наличия признака | |||||
Отложения IgA, выраженное свечение | 8/66,7 | 4/33,3 | 0,62 | 1,0 | 0,43 |
Депозиты IgA - мезангиум | 36/83,7 | 7/16,3 | 28,5 | 1,0 | <0,0001 |
Депозиты IgA - парамезангиальные | 5/83,3 | 1/16,7 | 1,93 | 1,0 | 0,16 |
Депозиты IgA - капиллярные петли | 28/75,7 | 9/24,3 | 10,6 | 1,0 | 0,001 |
Отложения IgG, выраженное свечение | 1/20,0 | 2/80,0 | 2,85 | 1,0 | 0,09 |
Депозиты IgG - мезангиум | 5/62,5 | 3/37,5 | 0,14 | 1,0 | 0,71 |
Депозиты IgG - парамезангиальные | 1/100 | 0/0,0 | 0,79 | 1,0 | 0,37 |
Депозиты IgG - капиллярные петли | 8/50,0 | 8/50,0 | 0,32 | 1,0 | 0,57 |
Депозиты IgМ - мезангиум | 2/66,7 | 1/33,3 | 0,14 | 1,0 | 0,71 |
ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты исследования позволяют говорить о том, что MCP-1-опосредованный механизм привлечения моноцитов и макрофагов в тубулоинтерстициальное пространство способен влиять на процессы развития фиброза в почках. Ранее была продемонстрирована повышенная экспрессия МСР-1 в почечной ткани при быстропрогрессирующем и хроническом гломерулонефрите, в частности, проявляющимся нефротическим синдромом [4]. Связывание МСР-1 с CCR2 сопровождается как моноцитарной инфильтрацией, так и пролиферацией эпителиальных, эндотелиальных и сосудистых гладкомышечных клеток. Участие MCP-1 в воспалительном процессе в почечной паренхиме, а значит и в ремоделировании почечной ткани подтверждается тем, что уровень МСР-1 в моче повышается в период обострения гломерулонефрита как в первичном [5], так и вторичном его варианте, например, при системной красной волчанке [6] и системных васкулитах [7]. Важной морфологической особенностью является то, что при пролиферативных формах гломерулонефртов уровень МСР в моче был выше, чем при непролиферативных формах [8].
В нашем исследовании протеома мочи у больных с гломерулонефритами было показано, что уровень МСР-1 повышается при IgA-нефропатии и фокально-сегментарном гломерулосклерозе и не повышается при других формах нефритов [9]. Это позволило сделать предположение, что повышенный уровень МСР-1 может ассоциироваться с более выраженными явлениями тубулоинтерстициального и гломерулярного фиброза, меньшей эффективностью патогенетической терапии нефритов. Данная гипотеза в настоящее время проверяется нами в рамках открытого сравнительного исследования.
Роль MCP-1 в развитии процессов почечного фиброза косвенным образом подтверждается его взаимосвязью с факторами, давно доказавшими свою профибротическую активность. В частности, трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) и сосудистый эндотелиальный фактор роста-А (VEGF-A), фильтруемые через гломерулярную мембрану, также являются индукторами МСР-1.
Поскольку МСР-1 привлекает в зону повреждения моноциты и макрофаги, которые в последующем стимулируют ТИФ, такое взаимодействие с TGF-β формирует взаимное потенцирование эффектов двух цитокинов.
В нашем исследовании также была показана зависимость уровня MCP-1 и отложения IgA в мезангии и капиллярных петлях клубочков. Ранее не демонстрировалось влияния MCP-1 на развитие тех или иных клубочковых изменений. В данном случае находка может оказывать влияние на процессы инфильтрации IgA в ткани клубочка и, возможно, играть роль в развитии и прогрессировании IgA-нефропатии, однако данная гипотеза требует дополнительных исследований.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В ходе исследования продемонстрирована взаимосвязь MCP-1 сыворотки крови с выраженностью ТИФ. Тем самым подтверждается роль MCP-1-опосредованного механизма прогрессирования ТИФ при хроническом гломерулонефри- те. Не выявлено влияния повышенных уровней MCP-1 на частоту встречаемости ТИФ и ее компонентов, что, вероятно, свидетельствует о превалировании других MCP-1-неопосредованных механизмов в формировании ТИФ, сохраняя за MCP-1 роль только в его прогрессировании. Выявление взаимосвязи MCP-1 с отложениями депозитов IgA в мезангии и капиллярных петлях, вероятно, свидетельствует о роли MCP-1 в развитии IgA-нефропатии, однако в данном исследовании эта роль не изучалась.
Список литературы
1. Андросова СО, Балкаров ИМ, Батюшин ММ и др. Нефрология. Национальное руководство. Краткое издание. Мухин НА, ред. Научное общество нефрологов России. Ассоциация медицинских обществ по качеству. ГЕОТАР-Медиа, М., 2014;720 [Androsova SO, Balkarov IM, Batjushin MM i soavt. Nefrologija. Nacional’noe rukovodstvo. Kratkoe izdanie. Pod red. Muhina NA. Nauchnoe obshhestvo nefrologov Rossii. Associacija medicinskih obshhestv po kachestvu. Geotar-Media, М., 2014;720]
2. Panee J. Monocyte Chemoattractant Protein 1 (MCP-1) in obesity and diabetes. Сytokine 2012;60:1–12
3. Ishizawa K, Yoshizumi M, Tsuchiya K et al. Dual Effects of Endothelin-1 (1–31): Induction of Mesangial Cell Migration and Facilitation of Monocyte Recruitment through Monocyte Chemoattractant Protein-1 Production by Mesangial Cells. Hypertens Res 2004;27: 433–440
4. Sassy-Prigent C, Heudes D, Mandet C et al. Early glomerular macrophage recruitment in streptozotocin-induced diabetic rats. Diabetes 2000;49: 466–475
5. Kim MJ, Tam FW. Urinary monocyte chemoattractant protein-1 in renal disease. Clin Chim Acta 2011;412:2022–2030
6. Rosa RF, Takei K, Araujo NC et al. Monocyte chemoattractant-1 as a urinary biomarker for the diagnosis of activity of lupus nephritis in Brazilian patients. J Rheumatol 2012;39:1948–1954
7. Lieberthal JG, Cuthbertson D, Carett S et al. Urinary Biomarkers in Relapsing Antineutrophil Cytoplasmic Antibodyassociated Vasculitis. J Rheumatol 2013;40:674–683
8. Tofik R, Ohlsson S, Bakoush O. Urinary Concentration of Monocyte Chemoattractant Protein-1 in Idiopathic Glomerulonephritis: A Long-Term Follow-Up Study. PLoS ONE 2014; 9(1):87857. doi:10.1371/journal.pone.0087857
9. Броновицкая НА, Батюшин ММ, Сарвилина ИВ, Пасечник ДГ. Белки-маркеры IgA-нефропатии и фокально-сегментарного гломерулосклероза по данным масс-спектрометрии. М.М. Нефрология 2014;5:28-34 [Bronovickaja NA, Batiushin MM, Sarvilina IV, Pasechnik DG. Protein markers of the IgA-nephropathy, and focal segmental glomerulosclerosis by mass spectrometry. Nefrologija. 2014;5:28-34]
10. Hong KH, Ryu J, Han KH. Monocyte chemoattractant protein-1–induced angiogenesis is mediated by vascular endothelial growth factor-A. Blood 2005;105:1405-1407
Об авторах
М. М. БатюшинРоссия
проф., д-р мед. наук, кафедра внутренних болезней № 2,
344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., д. 29
Х. З. Гадаборшева
Россия
нефрологическое отделение,
344111, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., д. 29
И. В. Сарвилина
Россия
проф., д-р мед. наук, главный врач,
344022, г. Ростов-на-Дону, Социалистическая, д. 74, бизнес-центр «Купеческий двор», офис 1030
Д. Г. Пасечник
Россия
доц., канд. мед. наук, кафедра патологической анатомии,
344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., д. 29
Е. А. Синельник
Россия
патологоанатомическое отделение, зав. отделением,
344022, г. Ростов-на-Дону, ул. 1-й Конной Армии, д. 3
Н. А. Антипова
Россия
нефрологическое отделение, зав. отделением,
344022, г. Ростов-на-Дону, ул. 1-ой Конной Армии, д. 3
Е. С. Левицкая
Россия
канд. мед наук, кафедра внутренних болезней № 2,
344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., д. 29
Н. Б. Бондаренко
Россия
кафедра внутренних болезней № 2, асспирант,
344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., д. 29
Рецензия
Для цитирования:
Батюшин М.М., Гадаборшева Х.З., Сарвилина И.В., Пасечник Д.Г., Синельник Е.А., Антипова Н.А., Левицкая Е.С., Бондаренко Н.Б. ВЗАИМОСВЯЗЬ MCP-1 И ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ФИБРОЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ. Нефрология. 2017;21(5):22-27. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-5-19-24
For citation:
Batiushin M.M., Gadaborsheva H.Z., Sarvilina I.V., Pasechnik D.G., Sinel’nik E.A., Antipova N.V., Levitskaja E.S., Bondarenko N.B. THE RELATIONSHIP OF MCP-1 AND TUBULOINTERSTITIAL FIBROSIS IN CHRONIC GLOMERULONEPHRITIS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(5):22-27. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-5-19-24