Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ВЗАИМОСВЯЗЬ MCP-1 И ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ФИБРОЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-5-19-24

Полный текст:

Аннотация

ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ явилось изучение взаимосвязи сывороточных концентраций MCP-1 с различными клинико-морфологическими проявлениями воспалительного и фибротического процесса в почечной паренхиме при хроническом гломерулонефрите.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Было обследовано 80 больных с хроническим гломерулонефритом. У 30 пациентов был выявлен нефротический, у 50 пациентов – нефритический синдром. Средний возраст пациентов составил 35,7±13 лет, из них лиц мужского пола – 52, женского – 28. Средняя продолжительность нефрита составила 5,0±2,8 года. Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, оценивали уровень креатинина и мочевины крови, рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (CKD-EPI). Также определяли уровень MCP-1 в сыворотке крови, проводили пункционную нефробиопсию (световая микроскопия, иммунофлюоресцентный анализ, электронная микроскопия) с расчетом выраженности тубулоинтерстициального фиброза.

РЕЗУЛЬТАТЫ. По мере повышения уровня MCP-1 в сыворотке крови происходит увеличение выраженности фиброза (r = 0,23, p<0,05). Были выявлены корреляционные взаимосвязи между MCP-1 и мочевиной крови, как исходной (до лечения), так и на фоне лечения и 9-месячного наблюдения за больными (r=0,56, p<0,0001, r=0,56, p<0,0001). Статистически значимой взаимосвязи с креатинином крови (r=0,08, p=0,5) или СКФ (r=-0,04, p=0,7) обнаружено не было.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Продемонстрирована взаимосвязь MCP-1 сыворотки крови с выраженностью ТИФ, тем самым доказана роль MCP-1-опосредованного механизма прогрессирования ТИФ при хроническом гломерулонефрите. Не выявлено влияния повышенных уровней MCP-1 на частоту встречаемости ТИФ и ее компонентов, что, вероятно, свидетельствует о превалировании других MCP-1-неопосредованных механизмов в формировании ТИФ, сохраняя за MCP-1 роль только в его прогрессировании. Выявление взаимосвязи MCP-1 с отложениями депозитов IgA в мезангии и капиллярных петлях, вероятно, свидетельствует о роли MCP-1 в развитии IgA-нефропатии, однако данное исследование не демонстрирует, какова эта роль. 

Для цитирования:


Батюшин М.М., Гадаборшева Х.З., Сарвилина И.В., Пасечник Д.Г., Синельник Е.А., Антипова Н.А., Левицкая Е.С., Бондаренко Н.Б. ВЗАИМОСВЯЗЬ MCP-1 И ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ФИБРОЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ. Нефрология. 2017;21(5):22-27. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-5-19-24

For citation:


Batiushin M.M., Gadaborsheva H.Z., Sarvilina I.V., Pasechnik D.G., Sinel’nik E.A., Antipova N.V., Levitskaja E.S., Bondarenko N.B. THE RELATIONSHIP OF MCP-1 AND TUBULOINTERSTITIAL FIBROSIS IN CHRONIC GLOMERULONEPHRITIS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(5):22-27. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-5-19-24

ВВЕДЕНИЕ

В последнее десятилетие внимание исследо­вателей обращено на механизмы развития и про­грессирования тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ) при хронических гломерулонефритах [1]. Более полувека назад в работах проф. М.Я. Ратнер была показана роль ТИФ в качестве факто­ра риска хронической почечной недостаточности (ХПН). Маркерная верификации участников ТИФ позволила бы думать о путях коррекции данного процесса. В качестве вероятного маркера разви­тия и прогрессирования ТИФ при хроническом гломерулонефрите может рассматриваться МСР-1 (моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1).

МСР-1 относится к большому семейству хемо- таксических цитокинов, вызывающих миграцию лейкоцитов в зону воспаления, и является белком с четырьмя цистеиновыми остатками. Целый ряд провоспалительных факторов, таких как интер­лейкин-1, фактор некроза опухоли-α, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), индуцируют экс­прессию гена МСР-1 [2]. Синтез МСР-1 осущест­вляют моноциты и резидентные почечные клетки. В частности, мезангиальные клетки и клетки ту­булярного эпителия продуцируют МСР-1 в ответ на стимуляцию интерлейкином-1, фактором не­кроза опухоли-α, интерфероном-γ. Есть единич­ные работы об экспрессии МСР-1 на поверхности подоцитов. Экспрессия МСР-1 на мезангиальных клетках повышается, если их предварительно об­работать эндотелином-1, при этом также усили­ваются миграционные процессы моноцитов [3]. Поскольку MCP-1 является фактором привлече­ния в зону воспаления моноцитов и макрофагов, а их активность связана, в том числе, с активиза­цией ТИФ, можно предположить, что MCP-1, на­ряду с другими факторами, играет важную роль в развитии тубулоинтерстициального воспаления и фиброза при хроническом гломерулонефрите. Це­лью исследования явилось изучение взаимосвязи сывороточных концентраций MCP-1 с различны­ми клинико-морфологическими проявлениями воспалительного и фибротического процесса в почечной паренхиме при хроническом гломерулонефрите.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Было обследовано 80 больных с хроническим гломерулонефритом, из них 42 пациента имели IgA-нефропатию, 16 - фокально-сегментарный гломеруло склероз, 9 - мембранозную нефропа­тию, 9 - болезнь минимальных изменений, 2 - IgM- нефропатию, 1 - мембрано-пролиферативный гломерулонефрит I и 1 - типа III. У 30 пациентов был выявлен нефротический, у 50 пациентов - не­фритический синдром. Пациентов включали в ис­следование в период обострения болезни. Все они получали терапию согласно рекомендациям Науч­ного общества нефрологов России. Спустя 9 мес осуществляли повторный мониторинг ряда анали­зов в соответствии с целями исследования. Сред­ний возраст пациентов составил 35,7±1,3 года, из них лиц мужского пола - 52, женского - 28. Средняя продолжительность нефрита составила 5,0±2,8 года. Хроническая болезнь почек (ХБП) С1 стадии выявлена у 38 пациентов, С2 стадии - у 25, С3А ст. - у 11, С3Б ст. - у 4 больных.

Всем пациентам проводили общеклиническое обследование, включавшее в себя оценку жалоб, объективного статуса. Из биохимических тестов оценивали уровень креатинина и мочевины кро­ви, рассчитывали скорость клубочковой филь­трации (CKD-EPI). Также определялся уровень MCP-1 в сыворотке крови. Всем пациентам про­водили пункционную нефробиопсию (световая микроскопия, иммунофлюоресцентный анализ, электронная микроскопия) и в качестве дополни­тельного метода осуществляли расчет выражен­ности тубулоинтерстициального фиброза в про­центах с формированием рангов в соответствии с Оксфордской классификацией оценки ТИФ при IgA-нефропатии.

Статистический анализ данных проводили с помощью пакета прикладных статистических программ «Statistica 10.0» («StatSoft», США). Результаты представлены в виде среднего ариф­метического ± ошибка средней. Статистическую значимость различий двух средних определяли с помощью t-критерия Стьюдента; частот - χ2- критерия Пирсона. Оценку силы взаимосвязи между количественными признаками проводили с помощью коэффициента корреляции (r) Пирсона. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

 

Рис. 1. Взаимосвязь распространенности фиброза и MCP-1.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Для оценки влияния MCP-1 на развитие и выраженность ТИФ при хроническом гломеру­лонефрите нами были выбраны несколько ста­тистических приемов. Был осуществлен корре­ляционный анализ выраженности фиброза (в %) и сывороточного уровня MCP-1. По мере повы­шения уровня MCP-1 в сыворотке крови проис­ходит увеличение выраженности фиброза (r = 0,23, p<0,05) (рис. 1).

 

Рис. 2. Взаимосвязь MCP-1 с мочевиной крови исходной (левый график) и на фоне лечения и наблюдения (правый график).

 

Конечным клиническим исходом ТИФ, как и гломерулосклероза, является снижение СКФ и развитие терминальной почечной недостаточно­сти (тПН), поэтому, изучив взимосвязь MCP-1 с СКФ, креатинином и мочевиной сыворотки кро­ви, можно было бы предположительно продемон­стрировать влияние MCP-1 на развитие тПН.

В ходе статистического анализа было показа­но наличие корреляционной взаимосвязи между MCP-1 и мочевиной крови, как исходной (до ле­чения), так и на фоне лечения и 9-месячного на­блюдения за больными (r=0,56, p<0,0001; r=0,56 , p<0,0001), однако статистически значимой вза­имосвязи с креатинином крови (r=0,08, p=0,5) или СКФ (r=-0,04, p=0,7) обнаружено не было (рис. 2).

Полученные результаты представляются на первый взгляд необычными, поскольку наиболее достоверным признаком дисфункции почек явля­ется снижение СКФ, а не повышение мочевины крови. Вместе с тем, мочевина принадлежит к числу метаболитов, элиминация которого из ор­ганизма происходит не только путем клубочковой фильтрации, но и путем секреции. Последняя пре­терпевает серьёзные изменения в первую очередь при канальцевых поражениях, которые, в конеч­ном счете, приводят к развитию ТИФ. Это совпа­дает с данными ряда исследований о реализации эффектов MCP-1 преимущественно в интерсти­циальной ткани.

Следующим статистическим приемом явилась оценка взаимосвязи MCP-1 и ТИФ с помощью анализа частот встречаемости признаков фиброза в группах с повышенным (>50 пг/мл, 35 пациен­тов) и сниженным (<50 пг/мл, 45 пациентов) уров­нем MCP-1 в крови. Такое деление на группы было проведено по медиане MCP-1. Не было выявлено достоверных различий в группах по уровням мо­чевины (6,7±0,4 против 6,3±0,5 мкмоль/л, р=0,4), креатинина сыворотки (108,5±5,7 против 93,4±7,2 мкмоль/л, р=0,1) и СКФ (79,9±3,7 против 87,5±5,4 мкмоль/л, р=0,1), хотя изменения последних двух показателей носили характер тенденции.

При оценке частот встречаемости качествен­ных признаков, характеризующих те или иные проявления почечного фиброза, не было показа­но их достоверных изменений в зависимости от уровня MCP-1 в крови (табл. 1).

Таким образом, сам факт наличия или отсут­ствия ТИФ, ТИК (тубулоинтерстициальный ком­понент), ТИВ (тубулоинтерстициальное воспале­ние) или зон атрофии клубочков не имеет никакой взаимосвязи с уровнем MCP-1. Вероятным объяс­нением изложенного является присоединение меха­низма MCP-1-опосредованного воздействия на раз­витие ТИФ на этапе, когда сам ТИФ уже сформи­рован. Следовательно, чем выше уровень MCP-1 в сыворотке крови пациента, тем интенсивней ТИФ.

 

Таблица 1

Частота встречаемости различных проявления почечного фиброза в зависимости от уровня MCP ≥ или < 50 пг/мл

Признак

MCP-1 ≥50 пг/мл, абс. число/%

MCP-1<50 пг/мл, абс. число/%

Pearson χ2

df

p

Частота наличия признака

Гиалиноз клубочков

21/63,6

12/36,4

1,24

1,0

0,26

Фиброз клубочков

16/61,5

10/38,5

0,44

1,0

0,51

Сегментарный склероз капиллярных петель клубочков

8/50

8/50

0,32

1,0

0,57

Перигломерулярный очаговый фиброз

23/50

23/50

1,72

1,0

0,19

ТИК

37/59,7

25/40,3

0,87

1,0

0,35

ТИФ

33/62,3

20/37,7

1,85

1,0

0,17

ТИВ

31/58,5

22/41,5

0,29

1,0

0,59

Фокусы атрофии канальцев

15/71,4

6/28,6

2,66

1,0

0,10

Фокусы атрофии протоков

4/44,4

5/55,6

0,57

1,0

0,45

Примечание. ТИК - тубулоинтерстициальный компонент (ТИФ+ТИВ), ТИФ - тубулоинтерстициальный фиброз, ТИВ - тубуло интерстициальное воспаление.

 

 

Таблица 2

Частота встречаемости различных морфологических проявлений гломерулонефрита в зависимости от уровня MCP ≥ или < 50 пг/мл (световая микроскопия)

Признак

MCP-1 ≥50 пг/мл, абс. число/%

MCP-1<50 пг/мл, абс. число/%

Pearson χ2

df

p

Частота наличия признака

Расширение мезангиума

31/62,0

19/38,0

1,79

1,0

0,18

Набухание эндотелия

7/31,8

15/68,2

7,36

1,0

0,007

Дистрофия эндотелиальных клеток

1/25

3/75

1,67

1,0

0,19

Мезангиальная гиперклеточность

32/62,8

19/37,2

2,41

1,0

0,12

Очаги эпителиально-мезенхимального перехода

3/42,9

4/57,1

0,56

1,0

0,45

Расширение мезангиума

21/63,6

12/36,4

1,79

1,0

0,18

Далее нам предстояло ответить на вопрос о вероятных зонах влияния MCP-1 на течение хро­нического гломерулонефрита и прогрессирование ТИФ. С этой целью нами были проанализированы частоты качественных морфологических призна­ков в группах повышенного и сниженного уровня MCP-1 (табл. 2). Было продемонстрировано, что эффекты MCP-1 не опосредуются через измене­ния мезангиума клубочков, а также формирова­ние зон эпителиально-мезенхимального перехо­да. Более того, такой признак, как набухание эн­дотелия клубочков, чаще наблюдается при низких значениях MCP-1, а значит опосредуется другими механизмами.

Вместе с тем, после проведения анализа частот встречаемости признаков, обнаруженных при иммунофлюоресценции, стало очевидным, что распространенность отложения депозитов IgA в капиллярных петлях клубочков и мезангиуме су­щественно выше в группе повышенной концен­трации MCP-1 в сыворотке крови (табл. 3).

 

Таблица 3

Частота встречаемости различных морфологических проявлений гломерулонефрита в зависимости от уровня MCP ≥ или < 50 пг/мл (иммунофлюоресцентная микроскопия)

Признак

MCP-1≥50 пг/мл, абс. число/%

MCP-1<50 пг/мл, абс. число/%

Pearson χ2

df

p

Частота наличия признака

Отложения IgA, выраженное свечение

8/66,7

4/33,3

0,62

1,0

0,43

Депозиты IgA - мезангиум

36/83,7

7/16,3

28,5

1,0

<0,0001

Депозиты IgA - парамезангиальные

5/83,3

1/16,7

1,93

1,0

0,16

Депозиты IgA - капиллярные петли

28/75,7

9/24,3

10,6

1,0

0,001

Отложения IgG, выраженное свечение

1/20,0

2/80,0

2,85

1,0

0,09

Депозиты IgG - мезангиум

5/62,5

3/37,5

0,14

1,0

0,71

Депозиты IgG - парамезангиальные

1/100

0/0,0

0,79

1,0

0,37

Депозиты IgG - капиллярные петли

8/50,0

8/50,0

0,32

1,0

0,57

Депозиты IgМ - мезангиум

2/66,7

1/33,3

0,14

1,0

0,71

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования позволяют говорить о том, что MCP-1-опосредованный механизм при­влечения моноцитов и макрофагов в тубулоинтерстициальное пространство способен влиять на процессы развития фиброза в почках. Ранее была продемонстрирована повышенная экспрес­сия МСР-1 в почечной ткани при быстропрогрес­сирующем и хроническом гломерулонефрите, в частности, проявляющимся нефротическим син­дромом [4]. Связывание МСР-1 с CCR2 сопрово­ждается как моноцитарной инфильтрацией, так и пролиферацией эпителиальных, эндотелиальных и сосудистых гладкомышечных клеток. Участие MCP-1 в воспалительном процессе в почечной па­ренхиме, а значит и в ремоделировании почечной ткани подтверждается тем, что уровень МСР-1 в моче повышается в период обострения гломерулонефрита как в первичном [5], так и вторичном его варианте, например, при системной красной волчанке [6] и системных васкулитах [7]. Важной морфологической особенностью является то, что при пролиферативных формах гломерулонефртов уровень МСР в моче был выше, чем при не­пролиферативных формах [8].

В нашем исследовании протеома мочи у боль­ных с гломерулонефритами было показано, что уровень МСР-1 повышается при IgA-нефропатии и фокально-сегментарном гломерулосклерозе и не повышается при других формах нефритов [9]. Это позволило сделать предположение, что повы­шенный уровень МСР-1 может ассоциироваться с более выраженными явлениями тубулоинтерстициального и гломерулярного фиброза, меньшей эффективностью патогенетической терапии не­фритов. Данная гипотеза в настоящее время про­веряется нами в рамках открытого сравнительно­го исследования.

Роль MCP-1 в развитии процессов почечного фиброза косвенным образом подтверждается его взаимосвязью с факторами, давно доказавшими свою профибротическую активность. В частно­сти, трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) и сосудистый эндотелиальный фактор роста-А (VEGF-A), фильтруемые через гломерулярную мембрану, также являются индукторами МСР-1.

Поскольку МСР-1 привлекает в зону поврежде­ния моноциты и макрофаги, которые в последую­щем стимулируют ТИФ, такое взаимодействие с TGF-β формирует взаимное потенцирование эф­фектов двух цитокинов.

В нашем исследовании также была показана зависимость уровня MCP-1 и отложения IgA в мезангии и капиллярных петлях клубочков. Ранее не демонстрировалось влияния MCP-1 на разви­тие тех или иных клубочковых изменений. В дан­ном случае находка может оказывать влияние на процессы инфильтрации IgA в ткани клубочка и, возможно, играть роль в развитии и прогрессиро­вании IgA-нефропатии, однако данная гипотеза требует дополнительных исследований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе исследования продемонстрирована взаимосвязь MCP-1 сыворотки крови с выражен­ностью ТИФ. Тем самым подтверждается роль MCP-1-опосредованного механизма прогресси­рования ТИФ при хроническом гломерулонефри- те. Не выявлено влияния повышенных уровней MCP-1 на частоту встречаемости ТИФ и ее ком­понентов, что, вероятно, свидетельствует о пре­валировании других MCP-1-неопосредованных механизмов в формировании ТИФ, сохраняя за MCP-1 роль только в его прогрессировании. Вы­явление взаимосвязи MCP-1 с отложениями депо­зитов IgA в мезангии и капиллярных петлях, ве­роятно, свидетельствует о роли MCP-1 в развитии IgA-нефропатии, однако в данном исследовании эта роль не изучалась.

Об авторах

М. М. Батюшин
Ростовский государственный медицинский университет
Россия

проф., д-р мед. наук, кафедра внутренних болезней № 2,

344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., д. 29



Х. З. Гадаборшева
Ростовский государственный медицинский университет
Россия

нефрологическое отделение,

344111, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., д. 29



И. В. Сарвилина
Медицинский центр «Новомедицина»
Россия

проф., д-р мед. наук, главный врач,

344022, г. Ростов-на-Дону, Социалистическая, д. 74, бизнес-центр «Купеческий двор», офис 1030



Д. Г. Пасечник
Областная больница №2
Россия

доц., канд. мед. наук, кафедра патологической анатомии,

344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., д. 29



Е. А. Синельник
Областная больница №2
Россия

патологоанатомическое отделение, зав. отделением,

344022, г. Ростов-на-Дону, ул. 1-й Конной Армии, д. 3



Н. А. Антипова
Областная больница №2
Россия

нефрологическое отделение, зав. отделением,

344022, г. Ростов-на-Дону, ул. 1-ой Конной Армии, д. 3



Е. С. Левицкая
Ростовский государственный медицинский университет
Россия

канд. мед наук, кафедра внутренних болезней № 2,

344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., д. 29



Н. Б. Бондаренко
Ростовский государственный медицинский университет
Россия

кафедра внутренних болезней № 2, асспирант,

344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., д. 29



Список литературы

1. Андросова СО, Балкаров ИМ, Батюшин ММ и др. Нефрология. Национальное руководство. Краткое издание. Мухин НА, ред. Научное общество нефрологов России. Ассоциация медицинских обществ по качеству. ГЕОТАР-Медиа, М., 2014;720 [Androsova SO, Balkarov IM, Batjushin MM i soavt. Nefrologija. Nacional’noe rukovodstvo. Kratkoe izdanie. Pod red. Muhina NA. Nauchnoe obshhestvo nefrologov Rossii. Associacija medicinskih obshhestv po kachestvu. Geotar-Media, М., 2014;720]

2. Panee J. Monocyte Chemoattractant Protein 1 (MCP-1) in obesity and diabetes. Сytokine 2012;60:1–12

3. Ishizawa K, Yoshizumi M, Tsuchiya K et al. Dual Effects of Endothelin-1 (1–31): Induction of Mesangial Cell Migration and Facilitation of Monocyte Recruitment through Monocyte Chemoattractant Protein-1 Production by Mesangial Cells. Hypertens Res 2004;27: 433–440

4. Sassy-Prigent C, Heudes D, Mandet C et al. Early glomerular macrophage recruitment in streptozotocin-induced diabetic rats. Diabetes 2000;49: 466–475

5. Kim MJ, Tam FW. Urinary monocyte chemoattractant protein-1 in renal disease. Clin Chim Acta 2011;412:2022–2030

6. Rosa RF, Takei K, Araujo NC et al. Monocyte chemoattractant-1 as a urinary biomarker for the diagnosis of activity of lupus nephritis in Brazilian patients. J Rheumatol 2012;39:1948–1954

7. Lieberthal JG, Cuthbertson D, Carett S et al. Urinary Biomarkers in Relapsing Antineutrophil Cytoplasmic Antibodyassociated Vasculitis. J Rheumatol 2013;40:674–683

8. Tofik R, Ohlsson S, Bakoush O. Urinary Concentration of Monocyte Chemoattractant Protein-1 in Idiopathic Glomerulonephritis: A Long-Term Follow-Up Study. PLoS ONE 2014; 9(1):87857. doi:10.1371/journal.pone.0087857

9. Броновицкая НА, Батюшин ММ, Сарвилина ИВ, Пасечник ДГ. Белки-маркеры IgA-нефропатии и фокально-сегментарного гломерулосклероза по данным масс-спектрометрии. М.М. Нефрология 2014;5:28-34 [Bronovickaja NA, Batiushin MM, Sarvilina IV, Pasechnik DG. Protein markers of the IgA-nephropathy, and focal segmental glomerulosclerosis by mass spectrometry. Nefrologija. 2014;5:28-34]

10. Hong KH, Ryu J, Han KH. Monocyte chemoattractant protein-1–induced angiogenesis is mediated by vascular endothelial growth factor-A. Blood 2005;105:1405-1407


Для цитирования:


Батюшин М.М., Гадаборшева Х.З., Сарвилина И.В., Пасечник Д.Г., Синельник Е.А., Антипова Н.А., Левицкая Е.С., Бондаренко Н.Б. ВЗАИМОСВЯЗЬ MCP-1 И ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ФИБРОЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ. Нефрология. 2017;21(5):22-27. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-5-19-24

For citation:


Batiushin M.M., Gadaborsheva H.Z., Sarvilina I.V., Pasechnik D.G., Sinel’nik E.A., Antipova N.V., Levitskaja E.S., Bondarenko N.B. THE RELATIONSHIP OF MCP-1 AND TUBULOINTERSTITIAL FIBROSIS IN CHRONIC GLOMERULONEPHRITIS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(5):22-27. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-5-19-24

Просмотров: 169


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)