Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ПЕРВЫЙ РОССИЙСКИЙ ОПЫТ РАННЕЙ КОНВЕРСИИ НА ЭВЕРОЛИМУС ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧЕК ОТ ДОНОРОВ С РАСШИРЕННЫМИ КРИТЕРИЯМИ. ОБОБЩЕНИЕ 5-ЛЕТНИХ РЕЗУЛЬТАТОВ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-39-47

Полный текст:

Аннотация

Введение. Увеличение доли  трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями (ДРК), ставит вопрос об оптимизации схем иммуносупрессивной терапии (ИСТ). Применение схем с включением m-TOR-ингибиторов при  трансплантации почек  (Тх почек)  от ДРК позволяет снизить уровень циклоспорина (ЦсА), минимизируя его  нефротоксичность. В настоящее время отсутствует четкий  алгоритм использования комбинации ЦсА и эверолимуса в различных клинических ситуациях. Нами  предпринята попытка обобщить собственный, первый в России, 5-летний опыт применения эверолимуса.

Пациенты и методы. Были исследованы результаты пересадок контралатеральных почек (n=41), полученных от ДРК, из числа этих реципиентов были сформированы группа  сравнения (n=19), пациенты которой получали стандартную ИСТ (ЦсА, микофенолаты, стероиды), и исследуемая группа  (n=22), пациенты которой получили контралатеральную почку и иммуносупрессию, с ранней (начиная с 90-го дня после ТП) конверсией от ММФ на эверолимус в дозе 1,5 мг/сут (целевая концентрация 3–6 нг/мл). Одновременно с назначением эверолимуса снижалась дозировка неорала сразу на 50%,  а затем, в соответствии с целевой концентрацией (С0–30–50–нг/мл). Постепенно минимизировалась доза стероидов у пациентов исследуемой группы.

Результаты. Обе группы были сопоставимы по уровню  креатинина и СКФ до 3 мес после ТП. В результате введения новой схемы ИСТ в исследуемой группе к 60 мес после ТП креатинин составил 149±43 мкмоль/л, в группе сравнения – 210±40 мкмоль/л; р<0,05. В контрольной группе отмечалось снижение СКФ до 28±7  мл/мин/1,73 м2, в исследуемой – 46±15 мл/мин/1,73м2; р<0,05.

Выводы. Ранняя конверсия на эверолимус показана в случаях Тх почек, полученных от ДРК. Разработанная схема позволяет минимизировать дозу  ИКН, что снижает проявления нефротоксичности без ущерба для общей эффективности  терапии, обеспечивает профилактику ХТН, стабильную функцию почек  в долгосрочном периоде, способствует выживаемости реципиентов и почечных  трансплантатов.

Для цитирования:


Ульянкина И.В., Скворцов А.Е., Ананьев А.Н., Суслов Д.Н., Кутенков А.А., Тутин А.П., Кузьмин Д.О., Дайнеко В.С., Гоголев Д.В., Резник О.Н. ПЕРВЫЙ РОССИЙСКИЙ ОПЫТ РАННЕЙ КОНВЕРСИИ НА ЭВЕРОЛИМУС ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧЕК ОТ ДОНОРОВ С РАСШИРЕННЫМИ КРИТЕРИЯМИ. ОБОБЩЕНИЕ 5-ЛЕТНИХ РЕЗУЛЬТАТОВ. Нефрология. 2017;21(6):39-47. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-39-47

For citation:


Uliyankina I.V., Skvortsov A.E., Ananiev A.N., Suslov D.N., Kutenkov A.A., Tutin A.P., Kuzmin D.O., Daineko V.S., Gogolev D.V., Reznik O.N. FIRST RUSSIAN EXPERIENCE OF EARLY CONVERSION TO EVEROLIMUS IN THE KIDNEY TRANSPLANTATION FROM EXPANDED CRITERIA DONORS: A SUMMARY OF 5-YEAR OBSERVATION. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(6):39-47. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-39-47

ВВЕДЕНИЕ

Наиболее значимые успехи в транспланта­ции почки связаны с внедрением в клиническую практику иммуносупрессивных препаратов груп­пы ингибиторов кальциневрина (циклоспорин (CyA), такролимус (Tac)) и группы микофенола- тов (ММФ, микофеноловая кислота), что приве­ло к существенному снижению частоты острого отторжения и улучшению краткосрочной выжи­ваемости трансплантата. Однако к 10-15 годам после пересадки выживаемость трансплантатов составляет около 50%, в основном за счет разви­тия и прогрессирования хронической трансплан­тационной нефропатии (ХТН) [1,2]. Известно, что одним из побочных эффектов применения ингибиторов кальциневрина (ИК) является хро­нический спазм приносящей артериолы почечно­го клубочка, приводящей к последующей ишемии почки, каскаду патологических эффектов, кото­рые заканчиваются формированием интерстици­ального фиброза и атрофии почечных канальцев [3, 4]. Поэтому проблема предупреждения и ле­карственной коррекции ИКН-нефротоксичности находится в настоящее время в центре внимания врачей-трансплантологов [5-9]. В современной клинической практике трансплантации почки режим применения комбинации эверолимуса de novo под контролем концентрации в сочетании со сниженной дозировкой циклоспорина (RD-CsA), кортикостероидами и индукцией базиликсимабом представляет собой альтернативу стандартной те­рапии на основе высоких доз ИКН с точки зрения эффективности, безопасности и переносимости [10-14]. Проблема предупреждения и лекарствен­ной коррекции нефротоксичности ИКН стано­вится особенно актуальной в связи с постоянно возрастающим дефицитом донорских органов и всё более частым использованием в клинической практике почек, полученных от доноров с расши­ренными критериями (ДРК) [14-17]. Так, в Санк- Петербурге в период с 2013 по 2015 г. доля доно­ров, причиной смерти которых стали сосудистые заболевания, увеличилась до 82%. Пересадка от «субоптимальных» доноров показана в первую очередь пациентам старшей возрастной группы [18, 19]. Результатом многих репрезентативных ретроспективных исследований стало формиро­вание в США специального национального листа ожидания реципиентов почек от доноров с рас­ширенными критериями, куда входят до 47% всех реципиентов [20-24]. Во всех странах мира, в том числе и в России, отмечается неуклонный рост числа больных, получающих диализ. Среди диа­лизных пациентов значительно возросла доля по­жилых (старше 60-65 лет), что получило название «геронтологизации диализной популяции». По данным регистра Российского диализного обще­ства, в нашей стране доля диализных пациентов в возрасте от 65 лет и более составила 10%, а доля больных, чей возраст находится в пределах от 55 до 64 лет, - 19,1%. В муниципальных диализных центрах Санкт-Петербурга среди 1009 человек треть пациентов оказались в возрасте от 60 до 80 лет [14, 25]. Как считают большинство нефроло­гов, почки, полученные от пожилых пациентов, не являются идеальными: происходит снижение кор­тикальной почечной массы, сопутствующее ги- пертензивное повреждение, что, в конечном ито­ге, приводит к снижению функции трансплантата [26, 27]. Возраст донора старше 60 лет увеличива­ет риск дисфункции почки на 70% [28]. Исходно функциональное состояние таких трансплантатов оказывается дискредитированным: происходит снижение кортикальной почечной массы, сопут­ствующее повреждение из-за сопутствующей гипертонии и распространённого атеросклероза, что, в конечном итоге, приводит к снижению и по­следующей утрате почечной функции трансплан­тата [29, 30]. Основной проблемой современной трансплантации почек являются изменения нозо­логического профиля посмертных доноров почек, основными из которых стали пациенты, умершие в результате сосудистых катастроф. Существен­ное увеличение доли трансплантатов, получен­ных от доноров с расширенными критериями (ДРК), делает актуальным вопрос об оптимиза­ции схем иммуносупрессивной терапии. Почеч­ный трансплантат, чей функциональный ресурс дискредитирован общим атеросклеротическим процессом, более чувствителен к токсическому (сосудосуживающему) воздействию ингибиторов кальциневрина (ИКН), что требует индивидуаль­ного подхода к супрессии. В то же время, исполь­зование органов от ДРК может сделать доступнее оказание трансплантационной помощи пациен­там старшей возрастной группы [14, 31]. В кон­тексте иммуносупрессии при трансплантации от ДРК рассматриваются ингибиторы мишени рапа- мицина у млекопитающих (mTOR) [32]. Их при­менение в комбинации с циклоспорином (ЦсА) позволяет снизить уровень последнего в крови, снижая нефротоксичность без ущерба для общей эффективности иммуносупрессии [17, 33-38].

В настоящее время отсутствует четкий алго­ритм использования комбинации ЦсА и эверолимуса в различных клинических ситуациях. Нами предпринята попытка обобщить собственный, первый в России систематический опыт примене­ния эверолимуса.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В ходе работы были исследованы результаты пересадок контралатеральных почек (n=41), полу­ченных от одних и тех же ДРК (табл. 1).

Из числа реципиентов, получивших трансплан­тат от ДРК, были сформированы группа сравнения (n=19), пациенты которой получали стандартную иммуносупрессивную терапию (ЦсА, микофенолаты, стероиды), и исследуемая группа (n=22), па­циенты которой получивших контралатеральную почку от того же донора и иммуносупрессивную терапию, основанную на ранней (начиная с 90-го дня после ТП) конверсии от ММФ на эверолимус в дозе 1,5 мг/сут (целевая концентрация 3-6 нг/ мл). Одновременно с назначением эверолимуса, происходило снижение дозировки неорала сразу на 50%, а затем в соответствии с целевой концен­трацией (С0 - 30-50 нг/мл). Период наблюдения за реципиентами почечных трансплантатов соста­вил не менее 60 мес.

С третьего месяца после трансплантации почки (ТП) реципиенты получали разные схемы иммуносупрессии, соответственно этому были сформированы группа сравнения (1) - 19 реципи­ентов, получавших стандартную иммуносупрессивную терапию, и исследуемая группа (2) - 22 реципиента с ранней конверсией на ингибиторы пролиферативного сигнала (в исследовании - эверолимус) в дозе 1,5 мг/сут.

 

Таблица 1

Характеристики доноров для реципиентов почки в данном исследовании (n=24)

Показатель

Значение,

n (%) или среднее+SD

Пол (М/Ж)

15/9 (63/37)

Возраст, годы

56,45±8,39

Причина смерти:

 

черепно-мозговая травма

8 (33)

ОНМК

16 (67)

Смерть мозга

9 (37)

Асистолические доноры

15(63)

Диурез за последний час, мл

336,3±123,2

Креатинин, мкмоль/л

106,6±44,9

Дофамин, мкг/кг/мин

8,8±3,3

Примечание. ОНМК - острое нарушение мозгового крово­обращения.

 

В группе 1 (n=19) пациенты получали стандарт­ную дозу циклоспорина (начиная с дозы 6-8 мг/кг/ сут), и далее доза постепенно снижалась под кон­тролем целевых концентраций препарата в крови (табл. 2), метилпреднизолон (0,6-0,8 мг/кг/сут) и препарат группы микофенолатов (селлсепт - 2000 мг/день или майфортик - 1440 мг/день).

В группе 2 (n=22) пациенты получали изна­чально сниженную дозу циклоспорина (начиная с дозы 5-6 мг/кг/день), и далее дозу постепенно снижали под контролем целевых концентраций препарата в крови, метилпреднизолон (0,4 мг/кг/ сут) и препарат группы микофенолатов (селлсепт - 2000 мг/день или майфортик - 1440 мг/сут). На 90-й день пациентам этой группы был назначен эверолимус в дозе 1,5 мг/сут; при этом микофенолаты были отменены, а доза циклоспорина была снижена в два раза (в рамках соответствия целе­вым концентрациям) (см. табл. 2). Начальная доза эверолимуса составляла 0,75 мг дважды в день. Последующий режим дозирования определялся достижением целевого уровня С0 концентрации эверолимуса в крови 3-8 нг/мл.

 

Таблица 2

Целевые концентрации циклоспорина

Время после трансплантации, мес

Целевые концентрации CyA, нг/мл

Группа 1

Группа 2

1

200-230

180-160

4 (1 мес после конверсии)

150-200

50-60

24

150-100

30-40

36

120-100

30-40

60

110 -100

30-40

 

Рис.1. Выживаемость реципиентов (а) и трансплантатов (б) (по Kaplan-Maier).

На протяжении 60 мес оценивали уровень креатинина крови, расчетную скорость клубочковой фильтрации (уравнение MDRD), развитие оттор­жения, смерть реципиентов.

Статистический анализ

Данные представлены как средние и стандарт­ное отклонение. Для оценки межгрупповых раз­личий применяли стандартные параметрические и непараметрические статистики сравнения. Вы­живаемость рассчитывали по методу Каплана- Мейера. Различия считали достоверными при значении р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Обе группы были сопоставимы по количеству сеансов диализа, полученных в послеоперацион­ном периоде. Хирургические осложнения наблю­дались у четырех (21%) реципиентов в подгруппе сравнения и у трех (13%) реципиентов в иссле­дуемой группе (р>0,05). Немедленная функция почечного трансплантата отмечалась у 6 (32%) реципиентов в группе сравнения и у пяти (23%) реципиентов в исследуемой группе. Отсроченная функция наблюдалась у 13 (68%) и 17 (77%) реци­пиентов соответственно (табл. 3).

Количество кризов отторжения за 60 мес на­блюдения в группе сравнения составило пять (26%), в исследуемой группе - три (14%) (р>0,05).

Следует особо отметить, что в группе срав­нения, на фоне применения обычной иммуно­супрессии, произошла стойкая утрата функции четырех трансплантатов в силу развития ХТН, подтвержденной данными контрольных биопсий, повлекшая возврат пациентов на диализ. Был за­фиксирован один летальный исход. В то же время, у реципиентов исследуемой группы функция кон­тралатеральных трансплантатов была сохранена (рис. 1, а, б).

 

Таблица 3

Характеристика результатов, полученных в группе реципиентов, получивших трансплантат от ДРК, при назначении разных схем иммуносупрессивной терапии

Характеристики

Группа сравнения, n=19

Исследуемая группа, n=22

р

Возраст (средний), лет

44,73±6,35

56,45±7,91

<0,05

Срок нахождения на диализной терапии, лет

3,94±1,94

6,36±2,57

<0,05

П/операционное количество диализов

5,78±5,10

5,63±3,93

>0,05

Функция: немедленная/ отсроченная

6/(32%)/13/(68%)

5/(23%)/17/(77%)

>0,05

Кол-во кризов отторжения

5 (26%)

3 (14%)

>0,05

Креатинин, мкмоль/л:

 

 

 

1 мес

263,01±48,52

258,04±20,61

>0,05

3 мес

202,47±86,64

176,90±37,27

>0,05

12 мес

185,70±45,80

141,81±43,80

<0,05

24 мес

197,94±57,33

142,72±46,62

<0,05

36 мес

184,5±42,81

142,5±41,95

<0,05

60 мес

209,87±39,59

149,27±42,68

<0,05

СКФ, мл/мин:

 

12 мес

34,25±10,68

48,24±13,6

<0,05

24 мес

31,14±11,04

48,05±13,7

<0,05

36 мес

33,09±10,46

48,96±14,50

<0,05

60 мес

27,50±7,39

46,21±15,17

<0,05

 

Рис. 2. Уровни креатинина в группе 1 (квадраты) и группе 2 с эверолимусом (кружки) (60 мес наблюдения).

 

 

Рис. 3. Уровни СКФ в груп­пе 1 (квадраты) и группе 2 с эверолимусом (кружки) (60 мес наблюдения)

 

Через 60 мес после трансплантации уровень креатинина в плазме крови составлял 149±43 мкмоль у пациентов, получающих эверолимус, и 210±40 мкмоль в группе стандартной терапии (1) (p<0,05). Более низкие средние концентрации креатинина наблюдали, начиная с 9-го месяца по­сле ТП (рис. 2).

В течение первых трех месяцев после ТП результаты обследования пациентов обеих групп были сопоставимы по показателю СКФ (34,36±7,97 мл/мин/1,73 м2 в группе сравнения и 37,73±13,23 мл/мин/1,73 м2 в исследуемой, р >0,05). На фоне применения новой схемы имму­носупрессии отмечено значимое различие в пока­зателях СКФ через 12 мес после ТП (34,25±10,68 мл/мин/1,73 м2 в группе сравнения и 48,24±13,6 мл/мин/1,73 м2 в исследуемой; р<0,05). К 60 мес наблюдения в группе сравнения отмечалось сни­жение СКФ до 27,50 ±7,39 мл/мин/1,732, в ис­следуемой группе - 46,21± 15,17 мл/мин/1,73 м2; р<0,05 (рис. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

Пересадка органов от ДРК становится новой реальностью трансплантации, что требует изме­нения режимов иммуносупрессии, в настоящее время считающихся «золотыми». В данной статье мы привели данные о применении эверолимуса в повседевной клинической практике у пациентов, получивших почечный трансплантат от ДРК. По­лученные данные показали, что в отличие от стан­дартной иммуносупрессивной терапии на основе полной дозы ИКН ранняя конверсия на эверолимус (через три месяца после трансплантации почки) обеспечивает возможность безопасного снижения дозировок циклоспорина, сохраняет удовлетвори­тельную функцию трансплантата и приемлемый профиль безопасности. Существенное снижение дозы циклоспорина на фоне применения эверолимуса не сопровождалось увеличением частоты острого отторжения, а снижение риска нефротоксичности ИКН, вероятно, позволило обеспечить увеличение выживаемости трансплантатов как в ближайшем, так и в отдалённом периоде наблю­дения.

В современной клинической практике транс­плантации почки режим применения de novo ком­бинации эверолимуса в сочетании со сниженной дозировкой циклоспорина, кортикостероидами и индукцией базиликсимабом представляет собой альтернативу стандартной терапии на основе вы­соких доз ИКН с точки зрения эффективности, безопасности и переносимости [10-12, 39, 40]. Доклинические исследования эверолимуса по­казывают, что в то время как циклоспорин дей­ствует вскоре после активации Т-клеток, блоки­руя ранние этапы транскрипции Т-лимфоцитспецифичных генов, эверолимус действует на более поздних фазах клеточного цикла, блокируя пролиферацию клеток под действием факторов роста. Именно это различие обеспечивает си­нергизм действия эверолимуса и циклоспорина, подтвержденный в исследованиях по пролифера­ции лимфоцитов in vitro [13], а также in vivo на моделях трансплантации и аутоиммунных забо­леваний у грызунов [41]. С учетом того, что ци­клоспорин и ингибиторы mTOR характеризуются различным спектром побочных эффектов [42], их комбинирование позволяет расширить терапев­тическое окно для каждого из препаратов. В пи­лотных клинических исследованиях эверолимус применяли в сочетании со стандартными дозами циклоспорина [43]. Был показан неблагоприят­ный эффект этой схемы в отношении функции трансплантата из-за нефротоксического действия циклоспорина в стандартных дозах в присутствии фиксированных доз эверолимуса (1,5 или 3,0 мг/ день) [44]. В дальнейшем исследовалось приме­нение эверолимуса в сочетании со сниженной до­зировкой ИКН (CsA), что позволило сохранить и высокую иммуносупрессивную эффективность, и удовлетворительную функцию трансплантатов [10, 45, 46]. В исследовании CRAD001A2309 [11, 12] была показана эффективность и безопасность применения сниженной дозировки циклоспори­на в сочетании с эверолимусом по сравнению со стандартной терапией на основе ММФ и полной дозировки циклоспорина у de novo реципиентов почки на протяжении 24 мес наблюдения. Паци­енты (833 реципиента почки в 79 центрах) были рандомизированы на три группы: эверолимус 1,5 мг/сут + сниженная дозировка циклоспорина; эверолимус 3 мг/сут+ сниженная дозировка ци­клоспорина, микофеноловая кислота в дозе 1,44 г/ сут + стандартная дозировка циклоспорина. Все пациенты получали индукцию базиликсимабом (по 20 мг в день 0 и день 4) и кортикостероиды в соответствии с практикой центра.

Через 12 мес в группе эверолимуса средняя до­зировка циклоспорина А была на 60% ниже, чем в группе контроля [12]. При анализе СКФ (MDRD) к 24-му месяцу в группе эверолимуса число па­циентов с уровнем СКФ> 60 мл/мин/1,73 м2 было выше, чем в группе со стандартной терапией. Усредненные уровни СКФ, полученные во всех группах проведенного исследования, были сопо­ставимы. При целевой концентрации эверолимуса 3-8 нг/мл эффективность терапии была сопоста­вима с таковой при показателе 6-12 нг/мл.

Эверолимус с целевой концентрацией 3-8 нг/ мл в сочетании с более чем на 60% сниженной дозировкой циклоспорина обеспечивал доста­точную эффективность иммуносупрессии, как и стандартная терапия (микофеноловая кислота+ циклоспорин) на протяжении двух лет наблю­дения. В отличие от группы сравнения в группе применения эверолимуса отмечена низкая часто­та острого отторжения, требующего терапии цитомегаловирусной и ВК-вирусной инфекций [47, 48].

Применение комбинации эверолимуса в со­четании с такролимусом было изучено в рандо­мизированном, открытом клиническом испыта­нии фазы III [49] у de novo реципиентов почки (CRAD001A2426). В случае применения эверолимуса в сочетании с такролимусом необходимо иметь в виду наличие особенностей фармакоки­нетического действия этих препаратов, приводя­щих к снижению их взаимодействия [50].

Рациональный подход к применению инги­биторов mTOR может способствовать нивели­рованию нежелательных явлений стандартной иммуносупрессии и позволит снизить частоту осложнений, представляющих угрозу для жизни в отдаленные сроки после трансплантации. Со­временные данные клинической практики приме­нения эверолимуса после трансплантации почки убедительно показывают преимущество этих схем в сочетании со сниженной дозировкой ингибито­ров кальциневрина как с точки зрения эффектив­ности, так и с точки зрения безопасности. Совре­менные статистические и аналитические подходы на основе имеющихся данных по трансплантации почки, наряду с долговременным наблюдением состояния пациентов, являются перспективным направлением в оптимизации схем иммуносу­прессии при применении высокоэффективных и безопасных препаратов.

ВЫВОДЫ

Раннее назначение эверолимуса показано во всех случаях использования для пересадки почеч­ных трансплантатов, полученных от ДРК. Приме­ненная схема лечения позволяет минимизировать дозу ИКН, что снижает проявления нефротоксичности без ущерба для общей эффективности терапии, обеспечивает профилактику ХТН, ста­бильную функцию почек, выживаемость реципи­ентов и почечных трансплантатов в долгосрочном периоде.

Список литературы

1. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL et al. The Natural History of Chronic Allograft Nephropathy. N Engl J Med 2003; 349(24):2326-2333

2. Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M et al. Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity. Clin J Am Soc Nephrol 2009 Feb;4(2):481-508

3. Chapman JR. Chronic Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity–Lest We Forget. Am J Transplant 2011;11(4):693-697

4. Nankivell BJ, Wavamunno MD, Borrows RJ et al. Mycophenolate Mofetil Is Associated with Altered Expression of Chronic Renal Transplant Histology. Am J Transplant 2007; 7(2):366-376

5. Holdaas H, Midtvedt K, Asberget A. A drug safety evaluation of everolimus in kidney transplantation. Expert Opin Drug Saf 2012;11(6):1013-1022

6. Brazelton TR, Morris R. Molecular mechanisms of action of new xenobiotic immunosuppressive drugs: tacrolimus (FK506), sirolimus (rapamycin), mycophenolate mofetil and leflunomide. Curr Opin Immunol 1996;8(5):710-720

7. Grinyo JM, Bestard O, Torras J, Cruzado JM. Optimal immunosuppression to prevent chronic allograft dysfunction. Kidney Int 2010; 78, suppl.119: S66-70

8. Brouard S, Renaudin K, Soulillou JP. Revisiting the natural history of IF/TA in renal transplantation. Am J Transpl 2011; 11: 647-649

9. Matas AJ. Chronic progressive calcineurin nephrotoxicity: an overstated concept. Am J Transpl 2011; 11:687-692

10. Tedesco-Silva H Jr, Vitko S, Pascual J et al. 12-month safety and efficacy of everolimus with reduced exposure cyclosporine in de novo renal transplant recipients. Transpl Int 2007; 20(1):27-36

11. Tedesco-Silva H.Jr, Cibrikb D, Johnstonc T et al. Everolimus Plus Reduced-Exposure CsA versus Mycophenolic Acid Plus Standard-Exposure CsA in Renal Transplant Recipients. Am J Transplan 2010; 10: 1401–1413

12. Cibrik D, Tedesco -Silva Jr H, Vathsala A et al. Randomized Trial of Everolimus-Facilitated Calcineurin Inhibitor Minimization Over 24 Months in Renal Transplantation. Transplantation 2013; 95(7): 933-942

13. Kahan BD, Sheena G, Tejpal N et al. Synergistic interactions of cyclosporine and rapamycin to inhibit immune performances of normal human peripheral blood lymphocytes in vitro. Transplantation 1991; 51(1):232-239

14. Резник ОН, Багненко СФ, Мойсюк ЯГ и др. Трансплантация почек от возрастных доноров. Актуальность, первый опыт и перспективы. Вестн трансплантол и искусственных органов 2009;1:11-22. [Reznik ON, Bagnenko SF, Moysyuk YaG i dr. Transplantatsiya pochek ot vozrastnykh donorov. Aktual'nost', pervyy opyt i perspektivy. Vestnik transplantologii i iskusstvennykh organov 2009;1:11-22]

15. Cohen B, Smits JM, Haase B et al. Expanding the donor pool to increase renal transplantation. Nephrol Dial Transpl 2005; 20:34-38

16. Meier-Kriesche H, Schold JD, Gaston RS et al. Kidneys from deceased donors: maximizing the value of a scarce resource. American J Of Transplantation 2005;5:1725-1730

17. Nicholson MJ. Renal transplantation from non-heartbeating donors: Opportunities and Challenges. Transplantation Reviews 2000;14(1):1-17

18. Arns W, Citterio F, Campistol JM. “Old-for-old” – new strategies for renal transplantation. Neprol DialTransplant 2007;22: 336-341

19. Carter JT, Chan S, Roberts JP. Expanded criteria donor kidney allocation: marked decrease in cold ischemia and delayed graft function at a single center. American J. of Transplantation 2005;5:2745-2753

20. Danovitch GM, Gaston RS et al. The report of a national conference on the wait list for kidney transplantation. Am J Transplant 2003;3(7): 775-785

21. Delmonico FL, Wynn JJ. Managing the enlarging waiting list. Am J Transplant 2002;2:889-890

22. Port F. Expanded criteria donors for kidney transplantation. Am J Transpl 2003;3(l4): 114-125

23. Sung RS, Guidinger MK, Lake CD. Impact of the expanded criteria donor allocation system on the use of expanded criteria donor kidneys. Transplantation 2005;79(9):1257-1261

24. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL et al. Comparison of mortality in all patients on dialisys, patients on dialisys waiting transplantation and recipients of a first cadaveric transplant. NEnglJMed 1999; 341:1725-1729

25. Резник ОН, Тутин АП, Ульянкина ИВ. Минимизация иммуносупрессии при трансплантации почки. В естн трансплантол и искусственных органов 2011; XIII(4): 66–75. [ReznikON, TutinAP, Ul'yankinaIV. Minimizatsiya immunosupressii pri transplantatsii pochki. Vestnik transplantologii i iskusstvennykh organov 2011; XIII(4): 66–75]

26. Martins PNA, Pratschke J, Pascher A et al. Age and immune response in organ transplantation. Transplantation 2005; 79:127-132

27. Matas AJ, Lawson W, McHugh L et al. Employment patterns after successful kidney transplantation. Transplantation 1996;61:729-733

28. Meier-Kriesche HU, Ojo A, Hanson J et al. Exponentially insceased risk of infectious death in older transplant recipients. Kidney Int 2001;59:1539

29. Li YT, Danguilan RA, Cabanayan-Casasola CB et al. Everolimus with reduced-dose cyclosporine in de novo renal transplant recipients: philippine experience. Transplantation Proceedings 2008;40:2211-2213

30. Luke PPW, Nguan CY, Horovitz D. Immunosupression without calcineurin inhibition: optimization of renal function in expanded criteria donor renal transplantation. Clin Transplant 2008;10:1-7

31. Arns W, Citterio F, Campistol JM. «Old-for-old» – new strategies for renal transplantation. Neprol Dial Transplant 2007; 22: 336-341

32. Grinyo JM, Bestard O, Torras J, Cruzado JM. Optimal immunosuppression to prevent chronic allograft dysfunction. KidneyInt 2010; 78, suppl.119: S66-70

33. Прокопенко ЕИ. Применение эверолимуса у denovo реципиентов почечного трансплантата. Вестн трансплантол и искусственных органов 2010;2: 74-82. [ProkopenkoEI. Primenenie everolimusa u de novo retsipientov pochechnogo transplantata / Vestnikt ransplantologii i iskusstvennykh organov. 2010;2: 74-82]

34. Fellstrom B. Cyclosporine nephrotoxicity. Transplantation Proceedings 2004; 36: 220S-223S

35. Giron F, Baez Y, Niño-Murcia A et al. Conversion Therapy to Everolimus in Renal Transplant Recipients: Results After One Year. Transplant Proc 2008; 40: 711-713

36. Inza A, Balda S, Álvarez E et al. Conversion to Everolimus in Kidney Transplant Recipients with Decreased Renal Function. Transplant Proc 2009;41: 2134–2136

37. Pascual J. The use of everolimus in renal-transplant patients. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease 2009; 2: 9–21

38. Mjornstedta L, Sørensenb SS, von zur Muhlenc B et al. Improved Renal Function after Early Conversion From a Calcineurin Inhibitor to Everolimus: a Randomized Trial in Kidney Transplantation. Am J Transplant 2012; 12(10): 2744-2753

39. Pascual J et al. Everolimus (Certican) in renal transplantation: a review of clinical trial data, current usage, and future directions. Transplantation Reviews 2006; 20: 1–18

40. Pascual J, Srinivas TR, Chadban S et al. TRANSFORM: a novel study design to evaluate the effect of everolimus on longterm outcomes after kidney transplantation. Open Access J of Clinical Trials 2014; 6: 45-54

41. Tu Y, Stepkowski SM, Chou TC, Kahan BD. The synergistic effects of cyclosporine, sirolimus, and brequinar on heart allograft survival in mice. Transplantation 1995; 59: 177-183

42. Morris RE. Rapamycins: antifungal, antitumor, antiproliferative, and immunosuppressive macrolides. Transplant Rev 1992; 6: 39-87

43. Holdaas H, Midtvedt K, Asberget A. A drug safety evaluation of everolimus in kidney transplantation. Expert Opin Drug Saf 2012;11(6):1013-1022

44. Vitko S, Margreiter R, Weimar W et al. Three-year efficacy and safety results from a study of everolimus versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant patients. Am J Transplant 2005;5:2521-2530

45. Nashan B, Curtis J, Ponticelli C et al. Everolimus and reduced-exposure cyclosporine in de novo renal-transplant recipients: a three-year phase II, randomized, multicenter, open-label study. Transplantation 2004;78:1332-1340

46. Lorber MI, Mulgaonkar S, Butt KMH et al. Everolimus versus Mycophenolate Mofetil in the Prevention of Rejection in De Novo Renal Transplant Recipients: A 3-Year Randomized, Multicenter, Phase III Study: Transplantation 2005; 80: 244–252

47. Sagedal S, Nordal KP, Hartmann A et al. The impact of cytomegalovirus infection and disease on rejection episodes in renal allograft recipients. Am J Transplant 2002; 2:850-856

48. Brennan DC, Legendre C, Patel D et al. Cytomegalovirus incidence between everolimus versus mycophenolate in de novo renal transplants: pooled analysis of three clinical trials. Am J Transplant 2011; 11:2453-2462

49. Langer RM, Hene R, Vitko S et al. Everolimus plus early tacrolimus minimization: a phase III, randomized, open-label, multicenter trial in renal transplantation. Transpl Int 2012; 25: 592–602

50. Kovarik JM et al. Differential Pharmacokinetic Interaction of Tacrolimus and Cyclosporine on Everolimus. TransplantProc 2006; 38: 3456–3458


Об авторах

И. В. Ульянкина
Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им И.И. Джанелидзе»
Россия

Ульянкина Ирина Владимировна - Городской центр органного и тканевого донорства.

192242, Санкт-Петербург,  ул.  Будапештская,  д.  3,  лит.  А., тел.: (812) 774-86-75



А. Е. Скворцов
Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И. П. Павлова
Россия

Скворцов Андрей Евгениевич - кандидат медицинских наук, клиника научно-исследовательского института хирургии и неотложной медицины.

197022, Санкт-Петербург,  ул.  Л.  Толстого,  д.  17, корп. 54, тел.: (812) 346-39-26



А. Н. Ананьев
Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И. П. Павлова
Россия

Ананьев Алексей Николаевич - кандидат медицинских наук, клиника научно-исследовательского института хирургии и неотложной медицины.

197022, Санкт-Петербург,  ул.  Л.  Толстого,  д.  17, корп. 54, тел.: (812) 346-39-26



Д. Н. Суслов
Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И. П. Павлова
Россия

Суслов Дмитрий Николаевич - кандидат медицинских наук

197022, Санкт-Петербург,  ул.  Л.  Толстого,  д.  17, корп. 54, тел.: (812) 346-39-26



А. А. Кутенков
Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им И.И. Джанелидзе»
Россия

Кутенков Алексей Анатольевич - Городской центр органного и тканевого донорства.

192242,  Санкт-Петербург,  ул.  Будапештская,  д.  3,  лит.  А, тел.: (812) 774-86-75



А. П. Тутин
Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им И.И. Джанелидзе»
Россия

Тутин Алексей Павлович - Городской центр органного и тканевого донорства.

192242, Санкт-Петербург, ул. Будапештская, д. 3, лит. А, тел.: (812) 774-86-75



Д. О. Кузьмин
Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им И.И. Джанелидзе»
Россия

Кузьмин Денис Олегович - Городской центр органного и тканевого донорства.

192242, Санкт-Петербург, ул. Будапештская, д. 3, лит. А.,тел.: (812) 774-86-75



В. С. Дайнеко
Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им И.И. Джанелидзе»
Россия

Дайнеко Василий Сергеевич - Городской центр органного и тканевого донорства.

192242,  Санкт-Петербург, ул.  Будапештская,  д.  3,  лит.  А., тел.: (812) 774-86-75



Д. В. Гоголев
Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И. П. Павлова
Россия

ГоголевДенисВадимович – доктор медицинских наук, доцент, клиника научно-исследовательского института хирургии и неотложной медицины.

197022, Санкт-Петербург,  ул.  Л.  Толстого,  д.  17, корп.  54, тел.: (812) 346-39-26



О. Н. Резник
Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И. П. Павлова
Россия

Резник Олег Николаевич - доктор медицинских наук, доцент, клиника научно-исследовательского института хирургии и неотложной медицины.

197022, Санкт-Петербург,  ул.  Л.  Толстого,  д.  17, корп. 54, тел.: (812) 346-39-26



Для цитирования:


Ульянкина И.В., Скворцов А.Е., Ананьев А.Н., Суслов Д.Н., Кутенков А.А., Тутин А.П., Кузьмин Д.О., Дайнеко В.С., Гоголев Д.В., Резник О.Н. ПЕРВЫЙ РОССИЙСКИЙ ОПЫТ РАННЕЙ КОНВЕРСИИ НА ЭВЕРОЛИМУС ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧЕК ОТ ДОНОРОВ С РАСШИРЕННЫМИ КРИТЕРИЯМИ. ОБОБЩЕНИЕ 5-ЛЕТНИХ РЕЗУЛЬТАТОВ. Нефрология. 2017;21(6):39-47. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-39-47

For citation:


Uliyankina I.V., Skvortsov A.E., Ananiev A.N., Suslov D.N., Kutenkov A.A., Tutin A.P., Kuzmin D.O., Daineko V.S., Gogolev D.V., Reznik O.N. FIRST RUSSIAN EXPERIENCE OF EARLY CONVERSION TO EVEROLIMUS IN THE KIDNEY TRANSPLANTATION FROM EXPANDED CRITERIA DONORS: A SUMMARY OF 5-YEAR OBSERVATION. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(6):39-47. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-39-47

Просмотров: 186


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)