Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ПОКАЗАТЕЛИ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА, ЭРИТРОПОЭТИНА, ГИПОКСИЕЙ ИНДУЦИРОВАННОГО ФАКТОРА ПРИ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-68-77

Полный текст:

Аннотация

Цель: сопоставить показатели обмена железа, уровня гипоксией индуцированного фактора (HIF-1α)  и эритропоэтина  (ЭПО) у детей с анемией при ХБП С1–5.

Пациенты и методы.  Выделены три группы  пациентов: I – 32 детей до диализа с ХБП С1–5 без терапии, II – 18 детей до диализа с ХБП С2–5, получающие терапию препаратами железа и ЭПО, III группа  – 30 диализных пациентов с ХБП С3–5, получающих терапию железом  и ЭПО. Уровень сывороточного  ЭПО определяли иммуноферментным анализом с использованием тест-системы BiomericaEPOELISA, CloudCloneCorpдля определения уровня HIF-1α.

Результаты: В I группе выявлено достоверное повышение уровня HIF-1α (0,089±0,011нг/мл) по сравнению нормальными (0,043 нг/мл) (p=0,0001). В II группе выявлены повышенные уровни ЭПО (63,01±14,84  MМЕ/мл) по сравнению с нормальными (17,56 MМЕ/мл) (p=0,0088) и HIF-1α (0,138±0,025 нг/мл) по сравнению с нормальными (0,043 нг/мл) (p=0,005). Сравнительное исследование ЭПО и HIF-1α у детей с ХБП показало достоверное повышение ЭПО и HIF-1α во II группе до диализа (на терапии) в сравнении с I группой до диализа (без терапии). Установлена корреляционная связь СКФ и HIF-1α у пациентов II группы.

Заключение: Выявлена прямо пропорциональная связь между уровнем СКФ и HIF-1α в крови  у пациентов II группы с ХБП С2-5  до диализа, получающих препараты ЭПО и железа. У пациентов I группы до диализа (без терапии) и III группы (на диализе и терапии препаратами ЭПО, железа) сила связи СКФ и HIF-1α недостоверна.

Для цитирования:


Лысова Е.В., Савенкова Н.Д. ПОКАЗАТЕЛИ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА, ЭРИТРОПОЭТИНА, ГИПОКСИЕЙ ИНДУЦИРОВАННОГО ФАКТОРА ПРИ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК. Нефрология. 2017;21(6):68-77. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-68-77

For citation:


Lysova E.V., Savenkova N.D. IRON STATUS, ERYTHROPOIETIN, HYPOXIA INDUCTOR FACTORS IN CHILDREN WITH ANEMIA WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(6):68-77. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-68-77

ВВЕДЕНИЕ

Анемия является одним из основных и частых проявлений хронической болезни почек (ХБП) у де­тей [1-8]. В соответствии с данными KDIGO (2012), анемию диагностируют у детей с ХБП от 6 мес до 5 лет при концентрации гемоглобина ниже 110 г/л, у детей от 5-12 лет при гемоглобине менее 115 г/л; у детей от 12-15 лет при гемоглобине 120 г/л; у маль­чиков старше 15 лет, при уровне гемоглобина ниже 130 г/л и ниже 120 г/л для девочек [4].

Причиной развития анемии при ХБП, в первую очередь, являются дефицит эритропоэтина (ЭПО) и железа, а также ряд других факторов [5]. Часто­та и тяжесть анемии нарастают по мере ухудше­ния функции почек в зависимости от стадии ХБП [5-7]. По данным (NAPRTCS), частота анемии у детей на 3-й стадии ХБП 73%, на 4-й стадии 87% и на 5-й стадии 93% [6].

M.A. Atkinson, С.В. Pierce, J.J. Fadrowski (2012) указывают на то, что сниженные показатели же­леза сыворотки в ассоциации с нормальным или повышенным ферритином и гемоглобином ниже среднего являются индикаторами для железоде­фицитного кроветворения [8].

Механизм, приводящий к дефициту синтеза ЭПО, объясняется прогрессирующим снижением количества перитубулярных фибробластоподобных интерстициальных клеток в почках, проду­цирующих ЭПО [9]. Снижение напряжения кис­лорода в почках при ХБП продемонстрировано в ряде экспериментальных исследований [10, 11]. Это привело к широкому признанию того, что хроническая гипоксия почек является окончатель­ным механизмом, ведущим к прогрессированию ХБП [10-15]. Y. Hirakawa, T. Tanaka, М. Nangaku (2017), обсуждая значение гипоксии при ХБП, считают, что в дополнение к врожденному низко­му напряжению кислорода в почке при прогресси­ровании ХБП почечная ткань страдает от тяжелой гипоксии вследствие снижения поступления кис­лорода и увеличения его потребления [11].

В условиях гипоксии при низкой напряжен­ности кислорода синтезируются факторы транс­крипции, названные гипоксией индуцируемые факторы (hypoxia inductor factors - HIF's), играю­щие важную роль в кислородно-чувствительном механизме и репаративных реакциях [10]. Факто­ры, индуцированные гипоксией (hypoxia inductor factors - HIF's) HIF-1 и HIF-2, являются ключевы­ми медиаторами клеточного гомеостаза кислоро­да, контролируют передачу кислорода тканям и адаптацию к кислородному истощению путем ре­гуляции экспрессии генных продуктов, включаю­щихся в клеточный энергетический метаболизм, вазомоторную регуляцию, транспорт глюкозы, эритропоэз, ангиогенез, апоптоз, клеточную про­лиферацию и другие процессы, влияя как на меж­клеточное взаимодействие (клетка - клетка), так и взаимодействие (клетка - внеклеточная структу­ра) [16]. HIF-1α-субъединицы определены в гло­мерулярных и тубулоинтерстициальных клетках. Главным регулятором продукции ЭПО является HIF-1α, который открыт при изучении регуляции ЭПО [14].

E.A. Hamed, Т.В. El-Abaseri, A.O. Mohamed et al. (2012) [10] классифицируют гены, которые ак­тивируют HIF на три функциональные группы: 1) белки, участвующие в эритропоэзе, увеличи­вают поставку кислорода тканям, например, эритропоэтин, трансферрин, рецептор трансферрина, гем оксигеназа-1; 2) белки, которые повышают локальную доставку кислорода в ткани, напри­мер, белки синтеза оксида азота и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF); 3) бел­ки, требующиеся для адаптации к анаэробному клеточному метаболизму: глюкозотранспортер-1, большинство гликолитических ферментов.

К. Kimura et al. (2008) полагают, что постоян­ный синтез HIF-1α эпителиальными клетками ка­нальцев почек способствует развитию интерсти­циального фиброза [13]. Публикация V.H. Haase (2012) подтверждает данные о том, что активация HIF-систем связана с развитием и прогрессирова­нием ренального фиброза [14].

R. Luo, W. Zhang, C. Zhao (2015) [17] считают, что HIF-1α имеет значение в прогрессировании артериальной гипертензии при ХБП. Авторы по­лагают, что повышенный эндотелиальный HIF-I является существенным фактором для инициа­ции повреждения и прогрессирования фиброза клубочков почек. Стимуляция экспрессии гена HIF-1α в эндотелиальных клетках индуцирует по­вреждение почек, артериальную гипертензию и прогрессирование ХБП [17].

Существует другое мнение. Так, T-W. Hung et al. (2013), наоборот, указывает на нарушение син­теза HIF-1α при выраженном фиброзе и сниже­нии СКФ. Авторы выявили более высокие уров­ни HIF-1α при менее выраженном повреждении почек [15]. Показано, что выраженность синтеза HIF-1α пропорциональна скорости клубочковой фильтрации и степени фиброза почек. Высокий уровень HIF-1α обуславливает синтез ЭПО на ранних стадиях ХБП [15].

 

Рис.1. Путь гипоксией индуцированного фактора (HIF) по N. Gupta, J.B. Wish (2017) [19].

DcytB (duodenal cytochrome B) - дуоде­нальный цитохром B; DMT1 (divalent metal transporter 1) - транспортер двухвалентого железа 1; EPO (erythropoietin) - эритро- поэтин; PH (prolyl hydroxylase) - пролил гидроксилаза.

По мнению Z. Wang, Q. Zhu, Pl. Li (2014) [18], длительная активация HIF-1α является патогене­тическим фактором при ХБП, связанным с ише­мией/гипоксией [18].

На рис. 1. представлено кислород зависимое регулирование HIF с помощью пролилгидроксилаз (HIF-PH) по N. Gupta , J.B. Wish (2017) [19].

Экспрессия HIF-1α регулируется кислородом. При нормальной концентрации кислорода проис­ходит гидроксилирование аминокислотных остат­ков пролина молекулы HIF-1α в результате актив­ности O2 и/или Fe-зависимого фермента пролилгидроксилазы (PHD), который является молеку­лярным сенсором кислорода [20]. Измененная таким образом субъединица HIF-1α через ряд стадий подвергается протеасомной деградации. В состоянии гипоксии белковая молекула HIF-1α не гидроксилируется, остается стабильной и нака­пливается. Субъединицы HIF-1α и HIF-β объеди­няются [20].

Стало известно, что увеличение уровня HIF-1 приводит к повышению экспрессии генов, кото­рые обеспечивают адаптацию клетки к гипоксии и стимулируют эритропоэз (гены эритропоэтина), ангиогенез (ген фактора роста эндотелия сосу­дов VEGF), ферменты гликолиза (ген альдолазы, лактатдегидрогеназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы и др.). Кроме того, HIF-1 регулирует экспрессию генов, участвующих в обмене железа, регуляции сосудистого тонуса, клеточной про­лиферации, апоптоза, липогенеза, формировании каротидных клубочков, развитии B-лимфоцитов [20].

HIF регулирует транскрипцию кислородчувствительных генов, таких как ген ЭПО, ак­тивность других важных медиаторов, в частно­сти VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), транспортеров глюкозы и синтазу окиси азота. HIF - гетеродимер, состоящий из альфа- и бета-субъединиц, его постоянно экспрессируют почки. В отсутствие гипоксии HIF-1α и HIF-2α быстро деградируют. При падении уровня гемо­глобина происходит ингибирование деградации альфа-субъединиц, что создает условия димери- зации с HIF-1a. В результате активный комплекс HIF связывается комплементарным сайтом «уси­ливающего» участка гена ЭПО, повышая продук­цию последнего [21].

Цель исследования: сопоставить показатели обмена железа, HIF-1α, ЭПО у детей с анемией при ХБП до диализа и на диализе, получающих и неполучающих терапию препаратами железа и эритропоэтина.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование включено 80 детей в возрасте от 1 года до 18 лет с ХБП C1-5, протекавшей с анемией.

Из 80 детей с анемией при ХБП выделены три группы пациентов: I - 32 пациента с ХБП С1-5 в преддиализной стадии, не получавших терапию препаратами железа и эритропоэтин- стимулирующие препараты (ЭСП); II - 18 паци­ентов с ХБП С2-5 в преддиализной стадии, полу­чавших терапию препаратами железа и ЭСП; III - 30 пациентов с ХБП С3-5 на диализе, из них 21 на гемодиализе (ГД), 9 на перитонеальном диализе (ПД), получавших терапию препаратами железа и ЭСП. Диагноз и стадии ХБП у детей устанавлива­ли в соответствии с рекомендациями NKF/DOQI (2002); KDIGO (2012); Национальными рекомен­дациями (2012) [1-3]. СКФ по клиренсу креатини- на определяли в формуле Schwartz.

Анемию диагностировали при концентрации гемоглобина ниже 110 г/л у детей от 6 мес до 5 лет, ниже 115 г/л у детей 5-12 лет и ниже 120 г/л у детей 12-15 лет и старше в соответствии с реко­мендациями KDIGO (2012) [4].

Дефицит железа устанавливали при сниже­нии уровня ферритина ≤100 (мкг/л) и насыщения трансферрина (TSAT) ≤20% в соответствии с дан­ными KDIGO (2012) [4]. В соответствии с обнов­ленными российскими национальными рекомен­дациями по диагностике и лечению анемии при хронической болезни почек (2014), функциональ­ный дефицит железа усанавливали при уровне ферритина > 100 мг/л, при снижении насыщения трансферрина < 20% [20].

Уровень сывороточного эритропоэтина опреде­ляли твердофазным хемилюминесцентным иммуноферментным анализом (метод «сэндвича») с использованием тест-системы «Biomerica EPO ELISA» в лаборатории клинической иммунологии НИЦ СПбГПМУ. Концентрация ЭПО в сыворот­ке крови в норме составляет 3,22-31,9 ММЕ/мл. При сравнении уровня ЭПО в группах использо­вали среднее значение нормальных показателей (17,56 ММЕ/мл). При сравнении уровня HIF-1a определяли твердофазным хемилюминесцентным иммуноферментным анализом (метод «сэндвича») с использованием комплекта для определения уров­ня «HIF-1α, Cloud-Clone Corp» в условиях лабора­тории клинической иммунологии НИЦ СПбГПМУ.

В норме уровень HIF-1α в сыворотке крови при­сутствует в концентрации 0,043±0,007 нг/мл. При сравнении уровня HIF-1α использовали среднее значение нормальных показателей (0,043 нг/мл).

Статистический анализ результатов исследо­вания проводили с использованием стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Microsoft Office Excel 2010, Statistica for Windows v.6.1). Методы описательной статистики включали оценку среднего арифметического (М), ошибки среднего значения (m) и среднеквадра­тичного отклонения (σ) для признаков, имеющих нормальное распределение. Достоверность раз­личий сравниваемых показателей определена по непараметрическому U-критерию Манна-Уитни, параметрическому критерию t Стьюдента. Кри­тический уровень достоверности нулевой стати­стической гипотезы (p) принят за 0,05. Оценку силы связи между количественными признаками проводили с помощью рангового коэффициента корреляции (R) Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Среди 80 детей с ХБП, включенных в иссле­дование, 41 девочка (51,25%) и 39 мальчиков (48,75%) (табл. 1).

Наиболее частыми причинами развития ХБП являлись врожденные и наследственные заболе­вания почек из 80 больных у 60 (75%), из кото­рых CAKUT-синдром установлен у 34 (56,5 %). В структуру СAKUT у 34 пациентов вошли ПМР IV-V степени (односторонний и двусторонний) с уретерогидронефрозом (18), клапан задней уре­тры, инфравезикальная обструкция, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря (гипорефлекторный, арефлекторный мочевой пузырь), полное удвоение почки, рефлюкс-нефропатия (8), гидронефроз III- IV, вследствие обструкции пиелоуретрального сег­мента (6), экстрофия мочевого пузыря (1).

Из 80 пациентов с ХБП диагностирована С5 у 29 (36,25%), С4 у 28 (35%), С 3 у 12 (15%), С2 у 8 (10%), С1 у 3 (3,75%). Данные представлены на рис. 2.

 

Таблица 1

Распределение 80 пациентов с анемией при ХБП по возрасту и полу

Возраст детей

Количество детей

Количество девочек

Количество мальчиков

(в годах)

n

%

n

%

n

%

1 -2 года

9

11,25

2

2,5

7

8,75

2-7 лет

18

22,25

5

6,25

13

16,25

7-12 лет

18

22,25

10

12,5

8

10

12-18 лет

35

43,75

24

30

11

13,75

Итого

80

100

41

51,25

39

48,75

 

Таблица 2

Распределение обследованных мальчиков и девочек по стадиям ХБП

Стадия ХБП

Количество пациентов

Величина СКФ, мл/мин/1,73 м2

Число мальчиков

Число девочек

1

3 (3,75%)

99,44±3,73

2

1

2

8 (10%)

72,56±3,16

3

5

3

12 (15%)

40,43±2,56

7

5

4

28 (35%)

21,98±0,72

18

10

5

29 (36,25%)

10,07±0,46

11

8

 

Рис. 2. Стадии ХБП у 80 пациентов.

 

В табл. 2 представлено распределение обсле­дованных мальчиков и девочек с ХБП по стадиям.

 

Таблица 3

Основные клинические данные, показатели гемоглобина, обмена железа, ЭПО и HIF-1α у детей с ХБП в 3 группах (M±m)

Показатели (нормы)

I группа,

32 ребенка до диализа

II группа,

18 детей до диализа

III группа,

30 детей на диализе

p 1/2

p 1/3

p 2/3

Возраст, годы

7,68±0,97

8,48±1,35

11,93±0,77

0,62

0,001

0,021

Креатинин, ммоль/л

0,203±0,028

0,28±0,059

0,56±0,038

0,18

0,000

0,0002

СКФ, мл/мин/1,73 м2

42,89±4,89

27,46±4,82

13,47 ±1,15

0,044

0,000

0,0405

Hb, г/л

103,06±1,52

100,05±2,38

85,56±2,61

0,271

0,000

0,0008

Er х10 12

3,79±0,11

3,59±0,12

2,92±0,12

0,276

0,000

0,001

Fe сыв, мкмоль/л

11,27±0,95

10,68± 1,16

15,22±0,95

0,707

0,005

0,004

ОЖСС, %

55,04±2,08

51,30±2,52

44,71 ±2,45

0,27

0,002

0,08

Трансферин насыщенный, %

29,73±2,76

25,58±2,16

37,53±2,48

0,309

0,04

0,001

Трансферрин свободный, %

39,54±2,67

38,13±2,98

30,93±1,89

0,74

0,011

0,037

Ферритин, мкг/л

167,87±25,27

134,99±27,16

377,12±79,05

0,408

0,012

0,025

EPO, ММЕ/мл

28,65±3,66

63,01±14,84

33,59±7,9

0,006

0,564

0,06

HIF-1a, нг/мл

0,089±0,011

0,138±0,025

0,098±0,013

0,049

0,639

0,14

У 80 пациентов с ХБП выявлена нормоцитар- ная, нормохромная анемия. У 80 пациентов с ХБП С1-5 среднее значение гемоглобина составило 95,83±1,55 г/л без учета возраста. Из 80 пациентов с ХБП у 29 пациентов с С5 среднее значение гемо­глобина составило 83,79±2,55 г/л, у 28 с С4 100, 39±1,74 г/л, у 12 пациентов с С3 104,92±1,86, у 8 с С2 105,75±1, 68 г/л, у 3 пациентов со средним возрастом (3,43±0,81 года) с ХБП С1 среднее зна­чение гемоглобина составило 106,67±3,53 г/л.

В табл. 3 представлены основные клинико­лабораторные показатели обследованных боль­ных.

Основные клинические данные, показатели гемоглобина, обмена железа, ЭПО и HIF-1α у 32 детей с ХБП С1-5 I группы, не получающих препараты железа и эритропоэтина

У 32 пациентов с ХБП диагностированы ХБП С5 у 3 (9,4%), С4 у 12 (37,5%), С3 у 8 (25%), С2 у 6 (18,8%), С1 у 3 (9,4%).

Анемия средней степени тяжести из 32 де­тей выявлена у 2 (6 %), легкой степени тяжести у 30 (94%), тяжелая анемия не выявлена. Из 32 детей с ХБП у 3 с С1 среднее значение гемогло­бина составило 106,67±3,53 г/л, у 6 с С2 среднее значение гемоглобина составило 106,83±1,87 г/л, у 8 с С3 среднее значение гемоглобина со­ставило 107,38±1,08 г/л, у 12 с С4 среднее зна­чение гемоглобина составило 101,25±1,92 г/л, у 3 с С5 среднее значение гемоглобина составило 87,67±9,56 г/л. Прослежена связь снижения гемо­глобина и прогрессированием ХБП до С5.

Абсолютный дефицит железа установлен по снижению уровня ферритина (62,5±19,9 мкг/л) и насыщения трансферрина (12,1±5,3 %) у 5 (15,6%) из 32 пациентов I группы с анемией при ХБП до диализа, не получающих препараты железа и ЭСП. Абсолютный дефицит железа уста­новлен по стадиям ХБП у 1 из 3 пациентов с С5, у 2 (16%) из 12 пациентов с С 4, у 2 (11,76%) из 14 пациентов с С2-3. Дефицит железа при ХБП С1 не установлен. Видно, что частота дефицита же­леза нарастала с прогрессированием ХБП до С5.

Функциональный дефицит железа у детей I группы не выявлен.

В I группе у 32 пациентов с ХБП С1-5, не по­лучающих терапию, выявлен нормальный уро­вень ЭПО (28,65±3,66 ММЕ/мл). При сравнении уровня ЭПО I группы со средним значением нор­мальных показателей (17,56 ММЕ/мл) выявлено статистически значимое повышение уровня ЭПО у 32 пациентов с ХБП С1-5 по сравнению со сред­ним значением нормальных значений (p=0,014) и высокий уровень HIF-I α (0,089±0,011 нг/мл) по сравнению со средним значением нормальных по­казателей (0,043 нг/мл), p=0,005.

При сравнении уровня ЭПО в I группе из 32 пациентов, не получаюших препараты железа и эритропоэтина, выявлено, что у 15 пациентов (19,7±3,43 ММЕ/мл) с ХБП С4-5 уровень ЭПО до­стоверно ниже по сравнению с таковым (36,54±5,62 ММЕ/мл) у 17 пациентов с ХБП С1-3 (p=0,024). При сравнении ЭПО (36,54±5,62 ММЕ/мл) у 17 пациентов с ХБП С1-3 и среднего нормального показателя ЭПО (17,56 ММЕ/мл) получено стати­стически достоверное повышение уровня ЭПО у 17 пациентов с ХБП С1-3 (p=0,003).

На рис. 3 представлен уровень ЭПО при ХБП С1-3 (17) и С4-5 (15) в I группе из 32 детей, не получающих препараты железа и эритропоэтина (p=0,024).

 

Рис. 3. Уровень ЭПО (ММЕ/мл) в крови при ХБП С1-3 у 17 и С4-5 у 15 из 32 пациентов I группы, не получающих препараты железа и эритропоэтина.

 

В I группе у 32 пациентов с ХБП С1-5, не по­лучающих терапию при помощи рангового коэффициента корреляции Спирмена, выявлена прямо пропорциональная связь между уровнями СКФ и гемоглобина (R=0,536) (p=0,0015); прямо пропор­циональную связь между показателями СКФ и Er (R=0,738) (p=0,00001).

Основные клинические данные, показатели гемоглобина, обмена железа, ЭПО и HIF-1α у 18 детей с ХБП С2-5 II группы, получающих препараты железа и эритропоэтина

Во II группе у 18 пациентов снижена СКФ 27, 46 ± 20,45 мл/мин/1,73 м2. Из 18 пациентов с ХБП диагностирована С5 у 4 (22,2%), С4 у 10 (55,6%), С3 у 2 (11,1%), С2 у 2 (11,1%). Анемия средней степени тяжести во II группе выявлена у 3 (16,7%), легкой степени тяжести у 15 (83,3%). Из 18 детей установлены показатели гемоглобина у 2 с ХБП С2 - 102,5±3,5 г/л, у 2 с С3 - 106±4 г/л, у 10 с С4 - 102±2,56 г/л, у 4 с С5 - 91±7,33 г/л.

Абсолютный дефицит железа установлен по снижению уровня ферритина (28,4±12,8 мкг/л) и насыщения трансферрина <12,7±5,58% у 3 (16,6%) из 18 пациентов II группы с анемией при ХБП до диализа, получающих препараты железа и ЭСП. Из них у 2 (50%) из 4 пациентов абсолют­ный дефицит железа установлен при ХБП С5, у 1 (10%) из 10 пациентов с ХБП С 4, у пациентов с ХБП С2-3 дефицита железа не установлено. Функциональный дефицит железа у детей не вы­явлен.

В II группе у 18 пациентов с ХБП С 2-5 уста­новлено повышение уровня ЭПО (63,01±14,84 ММЕ/мл) по сравнению со средним нормальным значением ЭПО (17,56 ММЕ/мл), p=0,0088. У 18 пациентов установлено повышение уровня HIF-Ια (0,138±0,025 нг/мл) по сравнению с нормальными значениями HIF-Ια (0,043 нг/мл), p=0,005.

Во II группе у 18 пациентов с ХБП при помощи рангового коэффициента корреляции Спирмена выявлена прямо пропорциональная связь между показателями СКФ и Er (R=0,632) (p=0,004); об­ратно пропорциональная связь между показателя­ми СКФ и Fe в крови (R=-0,479) (p=0,043); прямо пропорциональная связь между уровнем СКФ и HIF-1a (R=0,684) (p=0,0017).

Основные клинические данные, показатели гемоглобина, обмена железа, ЭПО и HIF-1g у 30 детей с ХБП С 3-5 III группы, получающих препараты железа и эритропоэтина

У 30 детей выявлено среднее значение СКФ 13,47 ± 1,15 мл/мин/1,73 м2. Из 30 пациентов с ХБП диагностированы С5 у 22 (73,3%), С4 у 6 (20%), С3 у 2 (6,7%). Анемия средней степени тя­жести в III группе больных с ХБП выявлена у 12 (40%), легкой у 12 (40%), тяжелой у 6 (20%).

Из 30 детей III группы с ХБП выявлено сниже­ние гемоглобина у 3 детей с С3 94±6 г/л, у 6 детей с С4 96±5,94 г/л, у 22 детей с С5 81,95±2,85 г/л. Абсолютного и функционального дефицита желе­за не установлено.

В III группе у детей не выявлено статисти­чески значимых различий между уровнем ЭПО (33,59±7,9 ММЕ/мл) и нормальными значениями (17,56 ММЕ/мл); выявлен более высокий уровень HIF-1α (0,098±0,01 нг/мл) в сравнении с нормаль­ным значением (0,043 нг/мл) (p=0,005). В III груп­пе пациентов при помощи рангового коэффици­ента корреляции Спирмена не установлено связи между СКФ и ЭПО, СКФ и HIF-1a.

Результаты сравнительного исследования уровней ЭПО, HIF-1α в крови у 80 пациентов с ХБП в 3 группах

При сравнении уровней ЭПО у 32 пациентов с ХБП С1-5 из I группы (до диализа), не полу­чающих терапию препаратами железа и эритропоэтина, и у 18 пациентов с ХБП С2-5 II группы (до диализа), получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина, установлен более высо­кий его уровень у детей, получающих терапию (28,65±3,66 и 63,01±14,84 ММЕ/мл соответствен­но) (р=0,006).

При сравнении уровней HIF-1α в крови (0,089±0,63 нг/мл) у 32 пациентов с ХБП С1-5 I группы (до диализа), не получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина, и HIF-1α (0,138±0,025 нг/мл) у 18 пациентов с ХБП С2-5 II группы (до диализа), получающих терапию пре­паратами железа и эритропоэтина, выявлен более высокий уровень HIF-1α у детей, получающих те­рапию (р=0,049). Не выявлено достоверных раз­личий уровня ЭПО, HIF-1α в крови у пациентов с ХБП при сравнении I и III групп, II и III групп.

При анализе тесноты связи HIF-1α и СКФ в крови у 18 пациентов с ХБП С2-5 II группы до диализа, получающих препараты железа и эри- тропоэтина, обнаружена статистически значи­мая корреляционная связь Спирмена (R=0,684) (p=0,0017). В I и II группах пациентов эта связь HIF-1α и СКФ статистически незначима.

ОБСУЖДЕНИЕ

Нормоцитарная нормохромная анемия являет­ся частым проявлением ХБП у детей и имеет не­благоприятные клинические последствия, такие как повышенный риск сердечно-сосудистых забо­леваний, снижение качества жизни и ограничение толерантности к физической нагрузке [5, 6, 8, 9].

Мы представили особенности показателей гемоглобина, эритроцитов, обмена железа, уров­ней ЭПО, HIF-1α в крови у 80 пациентов с ХБП, протекающей с анемией, в возрасте от 1 года до 18 лет, сопоставили полученные данные в 3 груп­пах пациентов до диализа и на диализе, получаю­щих и неполучающих терапию препаратами же­леза и эритропоэтина.

По данным исследования, у 80 детей с ХБП анемия при С5 диагностирована в 36,3%, ХБП С4 в 33,8%, ХБП С3 в 15%, ХБП С2 в 11,3%, ХБП С1 в 3,8%. Наши данные подтверждают результаты масштабных исследований NHANES III (2005) и A. О. Staples et al. (2009), CKiD (2008), свидетель­ствующих о нарастании частоты и тяжести ане­мии при прогрессировании ХБП у детей [22-24]. Нами, как и другими авторами [22-24], подтверж­дено прогрессирование тяжести анемии в зависи­мости от снижения СКФ при ХБП у детей.

Наши результаты соответствуют данным R. Barocco et al. (2011) [7], показавшим повыше­ние дефицита железа у детей с анемией с 4,3% на 2 стадии ХБП до 29,6% на 3 стадии ХБП [7].

Нами абсолютный дефицит железа у 32 паци­ентов I группы до диализа, нелеченных препа­ратами эритропоэтина и железа, установлен у 1 (33%) из 3 пациентов при ХБП С5, у 2 (16%) из 12 пациентов с ХБП С4, у 2 (11,76%) из 17 паци­ентов с ХБП С1-3 Видно, что частота дефицита железа нарастала с прогрессированием ХБП до С5. Причинами дефицита железа на более позд­них стадиях ХБП могут стать частый забор крови, кровопотери при хирургических процедурах (та­ких как создание сосудистого доступа), влияние на абсорбцию железа таких медикаментов, как противоязвенные, а также сниженная абсорбция железа вследствие воспаления [5-8].

По нашим данным, концентрация ЭПО у 17 пациентов с ХБП С1-3 I группы, не получающих препараты железа и ЭПО, достоверно выше по сравнению со средними значениями нормальных показателей. При сравнении уровня ЭПО в I груп­пе из 32 пациентов, не получающих препараты железа и эритропоэтина, у 17 пациентов с ХБП С1-3 уровень ЭПО достоверно выше по сравне­нию с аналогичными показателями 15 пациентов с ХБП С4-5. Наши данные схожи с результатами исследования В.Б. Бордулина и соавт. (2013), ко­торые отметили, что уровень ЭПО у больных с ХБП С1-3 статистически значимо выше, чем в группе здоровых лиц с нормальными показате­лями. При ХБП С4-5 авторы отметили снижение уровня ЭПО до уровня здоровых лиц [25]. В на­шем исследовании отмечается снижение уровня ЭПО из 32 пациентов I группы у 15 с ХБП С4-5 по сравнению с 17 пациентами при ХБП С1-3.

Нами выявлен повышенный уровень ЭПО у 18 детей с ХБП С2-5 II группы, получающих тера­пию препаратами железа и ЭПО, в отличие от 32 детей I группы без терапии. В III группе у 30 па­циентов с ХБП на диализе, получающих терапию препаратами ЭПО и железа, уровень ЭПО не от­личался от нормальных значений.

Дети с ХБП II и III групп продолжали полу­чать препараты ЭПО и железа, так как, в соответ­ствии с рекомендациями KDIGO (2012), целевой уровень гемоглобина - 110 г/л оставался недо­стигнутым. Это можно объяснить тем, что по­требности в дозе ЭСП существенно различаются для взрослых и детей. Результаты исследования NAPRTCS свидетельствуют о том, что дети млад­шего возраста требуют более высоких доз ЭСП: 275-350 МЕ/кг/нед для детей раннего возраста и 200-250 МЕ/кг/нед для детей старше 6 лет [6].

В.А. Warady, D.M. Silverstein (2014) [26] указыва­ют на необходимость в более высоких дозах ЭСП у детей младшего возраста может быть связана с существованием и элиминацией негемопоэзных связей у этих пациентов. Повышенные дозы мо­гут требоваться во время ускоренного роста тела. Еще не проведено рандомизированного контро- лируемоего исследования для создания рекомен­даций по дозированию ЭСП у детей, особенно младшего возраста [26].

При оценке уровня HIF-1α в крови у пациен­тов I группы с анемией при ХБП С1-5 до диализа, не получающих терапию, и пациентов II группы с ХБП С2-5, находящихся на терапии препаратами эритропоэтина и железа, выявлено, что концентра­ция HIF-1α в крови у больных II группы, получаю­щих препараты эритропоэтина и железа, достовер­но выше нормального значения HIF-1α и уровня HIF-1α в крови у детей I группы без терапии.

При сравнении уровня ЭПО в I группе из 32 па­циентов, не получающих препараты железа и эритропоэтина, у 17 пациентов с ХБП С1-3 уровень ЭПО достоверно выше по сравнению с аналогич­ными показателями 15 пациентов с ХБП С4-5, что свидетельствует о роли HIF-1α в синтезе эри- тропоэтина на ранних С1-3 стадиях ХБП. Наши данные подтверждают результаты исследования T-W. Hung [15], демонстирующего повышенные уровни HIF-1α у больных с ХБП, еще не имевших значительного повреждения почек [15].

В исследовании мы обнаружили прямо про­порциональную связь между уровнем СКФ и HIF-1 a в крови у пациентов II группы с ХБП С2-5 до диализа, получающих препараты эритропоэтина и железа. Наши результаты соответствуют данным T-W. Hung (2013), показавшим, что выра­женность синтеза HIF-1α прямо пропорциональна СКФ при ХБП [15].

N. Gupta, J. Wish [19] отмечают ключевую роль HIF в патофизиологии ХБП как главного регуля­тора адаптивного ответа при гипоксии. В настоя­щее время дано научное обоснование новой пер­спективной терапии анемии при ХБП в результате фармакологической активация HIF [19, 27-30].

N. Chen et al. [29] сообщают о 2-й фазе иссле­дования по применению перорального препарата FG-4592 - (ROXADUSTAT) для лечения анемии при ХБП. FG-4592 представляет собой ингибитор пролилгидроксилазы (HIF-PHI) гипоксией инду­цируемого фактора (HIF), способствующий коор­динированному эритропоэзу через фактор транс­крипции HIF. HIF является транскрипционным фактором, который индуцирует экспрессию ЭПО, рецепторов к ЭПО и белков, которые способству­ют абсорбции и рециркуляции железа из системы хранения макрофагов железа [29]. HIF регулиру­ется семейством пролилгидроксилаз (HIF-PHS), которые индуцируются и снижают функцию HIF в нормальных кислородных условиях, но HIF- PHS ингибируются в условиях гипоксии. FG-4592 является мощным и обратимым ингибитор про- лилгидроксилазы (HIF-PHI), который времен­но индуцирует HIF-стабилизацию и приводит к функциональному HIF-транскрипционному эритропоэтическому ответу [27-31].

M. Bonomini et al. [28] отмечают, что терапия препаратами железа и эритропоэтина в клиниче­ской практике при анемии у пациентов с ХБП обе­спечивает увеличение концентрации гемоглобина без риска повторных переливаний крови и улуч­шает качество жизни пациентов. Однако рекомби­нантные ЭСП дороги и требуют парентерального введения. Более того в результате рандомизирован­ных клинических испытаний показано, что более высокие дозы гемоглобина и/или высокие дозы ЭСП могут нанести значительный вред, такой как повышенный риск сердечно-сосудистых заболева­ний, снижение качества жизни и ограничение то­лерантности к физической нагрузке [28-33]. С по­ниманием роли HIF в регуляции синтеза ЭПО при анемии у пациентов с ХБП открываются новые возможности лечения анемии при ХБП [29-34].

Развитие и тяжесть анемии при ХБП суще­ственно зависит от этиологии и степени прогрессирования [5-7, 32-35]. Такая тесная связь ане­мии с показателями тяжести течения ХБП (выяв­ленная у взрослых пациентов) [35] подтверждена в нашем исследовании анемии при ХБП у детей и подростков.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прослежена связь частоты снижения гемогло­бина и дефицита железа при анемии с прогресси­рованием ХБП до С5 у детей и подростков.

В сравнении с нормальными показателями установлено повышение уровня ЭПО в общей группе у 80 пациентов с ХБП С1-5 как в I груп­пе пациентов с С1-5 до диализа, не получающих терапию, так у пациентов II группы с С2-5 до диализа, получающих терапию железом и эритро- поэтином. В III группе пациентов с С3-5 на диа­лизе, получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина, уровень ЭПО статистически не отличался от нормальных показателей.

Сравнительное исследование уровней ЭПО и HIF-1α у детей с ХБП в 3 группах показало стати­стически достоверное повышение ЭПО и HIF-1α во II группе до диализа (на терапии) в сравнении с I группой детей до диализа (без терапии).

Результаты исследования, полученные с по­мощью рангового коэффициента корреляции Спирмена, показали различную силу взаимосвязи между уровнем HIF-1α и СКФ. Выявлена прямо пропорциональная связь между уровнем СКФ и HIF-1α в крови у пациентов II группы с ХБП С2-5 до диализа, получающих препараты эритропоэтина и железа. В I группе пациентов с ХБП С1-5 до диализа, не получающих терапию, и в III группе пациентов с ХБП С3-5 на диализе, получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина, сила связи СКФ и HIF-1α недостоверна.

Об авторах

Е. В. Лысова
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Россия

Лысова Елена Валентиновна - аспирант, кафедра факультетской педиатрии.

194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2, (812) 416-52-86



Н. Д. Савенкова
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Россия

Савенкова Надежда Дмитриевна - доктор медицинских наук, рофессор, кафедра факультетской педиатрии.

194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2, (812) 416-52-86



Список литературы

1. Hogg RJ, Furth S, Lemley KV et al. National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative clinical practice guidelines for chronic kidney disease in children and adolescents: evaluation, classification, and stratification. Pediatrics 2003; 111(6 Pt 1): 1416-1421

2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD work group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney International Supplements 2013; 3(1): 1–150

3. Смирнов АВ, Шилов ЕМ, Добронравов ВA и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Национальные рекомендации. Нефрология 2012; 16(1): 89-115 [SmirnovAV, ShilovEM, DobronravovVAidr. Nacional’nyerekomendacii. Hronicheskajabolezn’ pochek: osnovnyeprincipyskrininga, diagnostiki, profilaktikiipodhodyklecheniju. Nacional’nye rekomendacii. Nefrologija 2012; 16(1): 89-115]

4. McMurray J, Parfrey PS, Adamson JW et al (KDIGO work group membership). KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney International Supplements 2012; 2(4): 279–335. doi: 10.1038/kisup.2012.37

5. Avner ED, Harmon WE, Niaudet P, Yoshikawa N. Management of Chronic Kidney Disease. In: VanDeVoorde RG, Warady BA. Pediatric Nephrology. Sixth Completely Revised, Updated and Enlarged Edition, Volume 2. Springer-Verlag, Berlin, 2008;1660-1692

6. Atkinson MA, Martz K, Warady BA, Neu AM. Risk for anemia in pediatric chronic kidney disease patients: a report of NAPRTCS. Pediatr Nephrol 2010; 25(9): 1699–1706. doi: 10.1007/s00467-010-1538-6

7. Baracco R, Saadeh S, Valentini R et al. Iron deficiency in children with early chronic kidney disease. Pediatric Nephrol 2011; 26(11): 2077-2080. doi: 10.1007/s00467-011-1946-2

8. Atkinson MA, Pierce CB, Fadrowski JJ et al. Association between common iron store markers and hemoglobin in children with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2012; 27(12): 2275-2283. doi: 10.1007/s00467-012-2266-x

9. Atkinson MA, Furth SL. Anemia in children with chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2011; 7(11): 635–641. doi: 10.1038/nrneph.2011.115

10. Hamed EA, El-Abaseri TB, Mohamed AO et al. Hypoxia and oxidative stress markers in pediatric patients undergoing hemodialysis: cross section study. BMC Nephrol 2012; 13: 13-136. doi: 10.1186/1471-2369-13-136

11. Hirakawa Y, Tanaka T, Nangaku M. Renal Hypoxia in CKD; Pathophysiology and Detecting Methods. Front Physiol 2017; 21: 8-99. doi: 10.3389/fphys.2017.00099

12. Nangaku M, Eckardt KU. Hypoxia and the HIF system in kidney disease. J Mol Med 2007; 85(12): 1325–1330. doi: 10.1007/s00109-007-0278-y

13. Kimura K, Iwano M, Higgins DF et al. Stable expression of HIF-1alpha in tubular epithelial cells promotes interstitial fibrosis. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 295(4): 1023-1029. doi: 10.1152/ajprenal.90209.2008

14. Haase VH. Hypoxia-inducible factors in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol 2006; 291(2): 271–281. doi: 10.1152/ajprenal.00071.2006

15. Hung TW, Liou JH, Yeh KT et al. Renal expression of hypoxia inducible factor-1α in patients with chronic kidney disease: a clinicopathologic study from nephrectomized kidneys. Indian J Med Res 2013; 137(1): 102-110

16. Левина АА, Макешова АБ, Мамукова ЮИ и др. Регуляция гомеостаза кислорода. Фактор, индуцированный гипоксией (HIF) и его значение в гомеостазе кислорода. Педиатрия. Журн им. Г.Н. Сперанского 2009; 87(4): 92-97 [LevinaAA, MakeshovaAB, MamukovaJuIidr. Reguljacija gomeostaza kisloroda. Faktor, inducirovannyj gipoksiej (HIF) i ego znachenie v gomeostaze kisloroda. Pediatrija. Zhurnal im. G.N. Speranskogo 2009; 87(4): 92-97]

17. Luo R, Zhang W, Zhao C et al. Elevated Endothelial Hypoxia-Inducible Factor-1α Contributes to Glomerular Injury and Promotes Hypertensive Chronic Kidney Disease. Hypertension 2015; 66(1): 75-84. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05578

18. Wang Z, Zhu Q, Li PL. Silencing of hypoxia-inducible factor-1α gene attenuates chronic ischemic renal injury in twokidney, one-clip rats. Am J Physiol Renal Physiol 2014; 306(10): 1236-1242. doi: 10.1152/ajprenal.00673.2013

19. Gupta N, Wish JB. Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors: A Potential New Treatment for Anemia in Patients with CKD. Am J Kidney Dis 2017; 69(6): 815-826. doi: 10.1053/j.ajkd.2016.12.011

20. Новиков ВЕ, Левченкова ОС. Гипоксией индуцированный фактор как мишень фармакологического воздействия. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии 2013; 11(2): 8-16 [NovikovVE, Levchenkova OS. Gipoksiej inducirovannyj faktor kak mishen' farmakologicheskogo vozdejstvija. Obzory po klinicheskoj farmakologii i lekarstvennoj terapii2013; 11(2): 8-16]

21. Шило ВЮ, Добронравов ВА, Ермоленко ВМ и др. Обновленные Российские Национальные рекомендации по диагностике и лечению анемии при хронической болезни почек в редакции 2014 года. http://www.nephro.ru/content/files/anemiaRussian2014.pdf [ShiloVJu, DobronravovVA, ErmolenkoVMidr. Obnovlennye Rossijskie Nacional’’ nye rekomendacii po diagnostike i lecheniju anemii pri hronicheskoj bolezni pochek vredakcii 2014 goda. http://www.nephro.ru/content/files/anemiaRussian2014.pdf]

22. Hollowell JG, Van Assendelft OW, Gunter EW et al. Hematological and iron-related analytes – reference data for persons aged 1 year and over: United States, 1988–94. Vital Health Stat 2005; 11(247): 1–156

23. Staples AO, Wong CS, Smith JM et al. Anemia and risk of hospitalization in pediatric chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4(1): 48–56. doi: 10.2215/CJN.05301107

24. Fadrowski JJ, Pierce CB, Cole SR et al. Hemoglobin decline in children with chronic kidney disease: baseline results from the chronic kidney disease in children prospective cohort study. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3(2): 457–462. doi: 10.2215/CJN.03020707

25. Бородулин ВБ, Бычков ЕН, Протопопов АА и др. Эритропоэтин – маркер хронической болезни почек на доклинической стадии. Фундаментальные исследования 2013; 11-1: 22-26 [BorodulinVB, BychkovEN, ProtopopovAAidr. Jeritropojetin – marker hronicheskoj bolezni pochek na doklinicheskoj stadii. Fundamental’nye issledovanija 2013; 11-1: 22-26]

26. Warady BA, Silverstein DM . Management of anemia with erythropoietic-stimulating agents in children with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2014; 29(9): 1493-1505. doi: 10.1007/s00467-013-2557-x

27. Tanaka T. Expanding roles of the hypoxia-response network in chronic kidney disease. Clin Exp Nephrol 2016; 20(6): 835-844. doi: 10.1007/s10157-016-1241-4

28. Bonomini M, Del Vecchio L, Sirolli V, Locatelli F. New Treatment Approaches for the Anemia of CKD. Am J Kidney Dis 2016; 67(1): 133-142. doi: 10.1053/j.ajkd.2015.06.030

29. Chen N, Qian J, Chen J et al. Phase 2 studies of oral hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor FG-4592 for treatment of anemia in China. Nephrol Dial Transplant 2017; 32(8): 1373-1386. doi: 10.1093/ndt/gfx011

30. Besarab A, Provenzano R, Hertel J et al. Randomized placebo-controlled dose-ranging and pharmacodynamics study of roxadustat (FG-4592) to treat anemia in nondialysis-dependent chronic kidney disease (NDD-CKD) patients. Nephrol Dial Transplant 2015; 30(10): 1665–1673. doi: 10.1093/ndt/gfv302

31. Provenzano R, Besarab A, Sun C et al. Oral hypoxiainducible factor prolyl hydroxylase inhibitor Roxadustat (FG-4592) for the treatment of anemia in patients with CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11(6): 982–991. doi: 10.2215/CJN.06890615

32. Лысова ЕВ, Савенкова НД. СAKUT – синдром в этиологической структуре хронической болезни почек у детей и подростков. Нефрология 2017; 21(3): 69-74 [LysovaEV, SavenkovaND. SAKUT – sindrom v jetiologicheskoj strukture hronicheskoj bolezni pochek u detej i podrostkov. Nefrologija 2017; 21(3): 69-74] doi: 10.24884/1561-6274-2017-3-69-74

33. Лысова ЕВ, Савенкова НД. Особенности синдрома анемии при хронической болезни почек у детей (обзор литературы). Нефрология 2014; 18(3): 34-44 [LysovaEV, SavenkovaND. Osobennosti sindroma anemii pri hronicheskoj bolezni pochek u detej (obzorliteratury). Nefrologija 2014; 18(3): 34-44]

34. Лысова ЕВ, Савенкова НД. Лечение синдрома анемии у детей с хронической болезнью почек (обзор литературы). Нефрология 2015; 19(3): 20-31 [LysovaEV, SavenkovaND. Lechenie sindroma anemii u detej s hronicheskoj bolezn'ju pochek (obzorliteratury). Nefrologija 2015; 19(3): 20-31]

35. Добронравов ВА, Смирнов АВ, Безруких АМ и др. Анемия и преддиализные стадии хронической болезни почек: клиническое значение, распространенность и факторы риска. Нефрология 2006; 10(3): 7-13 [Dobronravov VA, Smirnov AV, Bezrukih AM i dr. Anemija i preddializnye stadii hronicheskoj bolezni pochek: klinicheskoe znachenie, rasprostranennost’ i faktory riska. Nefrologija 2006; 10(3): 7-13]


Для цитирования:


Лысова Е.В., Савенкова Н.Д. ПОКАЗАТЕЛИ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА, ЭРИТРОПОЭТИНА, ГИПОКСИЕЙ ИНДУЦИРОВАННОГО ФАКТОРА ПРИ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК. Нефрология. 2017;21(6):68-77. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-68-77

For citation:


Lysova E.V., Savenkova N.D. IRON STATUS, ERYTHROPOIETIN, HYPOXIA INDUCTOR FACTORS IN CHILDREN WITH ANEMIA WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(6):68-77. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-68-77

Просмотров: 195


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)