Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ФАРМАКОЭКОНОМИКА ЛЕЧЕНИЯ МКН–ХБП: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-38-51

Полный текст:

Аннотация

У большинства пациентов, получающих программный гемодиализ, наблюдаются минерально-костные нарушения, из которых наиболее распространённым является вторичный гиперпаратиреоз. Для коррекции этого жизнеугрожающего осложнения хронической болезни почек в последнее десятилетие разработаны и введены в клиническую практику ряд новых препаратов, таких как парикальцитол, цинакалцет и некоторые фосфат-связывающие медикаменты. Ввиду увеличения государственных затрат на данную  терапию во многих  странах, в том  числе и в России, были  проведены ряд  фармакоэкономических исследований,  призванных определить целесообразность назначения определенных препаратов по критерию «затраты–эффективность». В данном обзоре выполнен краткий анализ методов оценки рентабельности лекарственных препаратов и рассмотрены результаты недавних исследований, посвященных оценке экономической эффективности лечения МКН–ХБП.

Для цитирования:


Вишневский К.А., Земченков А.Ю., Герасимчук Р.П., Румянцев А.Ш., Смирнов А.В., Парцерняк С.А., Марютин П.В. ФАРМАКОЭКОНОМИКА ЛЕЧЕНИЯ МКН–ХБП: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Нефрология. 2018;22(1):38-51. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-38-51

For citation:


Vishnevskii K.A., Zemchenkov A.Yu., Gerasimchuk R.P., Rumyantsev A.S., Smirnov A.V., Partsernyak S.A., Maryutin P.V. PHARMACOECONOMIC OF CKD-MBD TREATMENT: LITERATURE REVIEW. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(1):38-51. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-38-51

ВВЕДЕНИЕ

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ), являясь одним из самых частых и грозных осложнений хронической болезни почек (ХБП), напрямую ас­социируется с увеличением риска переломов, раз­вития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний и роста смертности у больных, по­лучающих программный гемодиализ (ГД) [1, 2]. Помимо клинического значения проблемы ВГПТ, высокая распространенность данного заболева­ния и значительная стоимость терапии способ­ствуют увеличению социальной и экономической нагрузки, что обуславливает большую заинтере­сованность организаторов здравоохранения в раз­работке превентивных стратегий и поиске наибо­лее эффективного медико-экономического подхо­да в лечении минерально-костных нарушений при ХБП (МКН-ХБП) [3].

Ключевыми звеньями патологической цепи развития ВГПТ при ХБП являются изменение кальций-фосфорного гомеостаза, снижение экс­прессии рецепторов к витамину D, а также уве­личение уровня фактора роста фибробластов-23 (Fibroblast Growth Factor-23, FGF-23) [4, 5]. Кроме того, существенное значение имеет снижение экс­прессии трансмембранного белка Klotho, которое сопровождается увеличением FGF-23, что приво­дит к нарушению метаболизма витамина D, даль­нейшему угнетению экспрессии Klotho и росту выработки паратиреоидного гормона (ПТГ), что, в свою очередь, ведет к значимому повышению FGF-23 и формированию circulus vitiosus ВГПТ [6].

Основными направлениями терапии ВГПТ, призванными разорвать этот порочный круг или, по крайней мере, снизить его выраженность, яв­ляются активация рецепторов к витамину D и коррекция кальций-фосфорного гомеостаза в виде снижения выраженности гиперфосфатемии и активации экспрессии кальциевых рецепторов [7, 8]. В последнее десятилетие более глубокое понимание патогенеза ВГПТ способствовало раз­работке и внедрению в клиническую практику принципиально новых препаратов по каждому из перечисленных направлений и расширению воз­можностей терапии. В частности, использование селективного активатора рецепторов к витами­ну D парикальцитола, в отличие от неселективных (кальцитриол или его аналоги), позволяет добить­ся более значимого подавления выработки ПТГ с достоверно меньшим влиянием на абсорбцию кальция и фосфора в кишечнике [9, 10]. Аллостерические модуляторы кальциевых рецепторов, таких как цинакалцет и этелкальцетид, позволя­ют непосредственно воздействовать на один из основных патогенетических механизмов ВГПТ - выраженное снижение экспрессии рецепторов ПЩЖ к кальцию, что ведет к снижению продук­ции ПТГ [11]. Наконец, в отношении снижения выраженности гиперфосфатемии использование новейших безкальциевых фосфор-связывающих медикаментов, таких как карбонат севеламера, оксигидроксид железа и карбонат лантана, в от­личие от содержащих кальций аналогов, позво­ляет добиться значимого клинического эффекта снижения уровня фосфатов без увеличения риска сосудистой кальцификации [12, 13]. Следует от­метить, что, несмотря на существенный прогресс в медикаментозной коррекции МКН-ХБП, не те­ряет своей актуальности оперативный метод ле­чения выраженного ВГПТ в виде тотальной или субтотальной паратиреоидэктомии [14].

С учетом достаточно высокой стоимости но­вых препаратов для лечения ВГПТ существует опасение, что достижения в этой области могут значительно увеличить общие расходы на тера­пию пациентов с ХБП. В этой связи растет акту­альность фармакоэкономических исследований, в формате которых производится комплексная оценка результатов лечения и стоимости меди­цинских вмешательств. В зарубежной литерату­ре представлены целый ряд работ, посвященных фармакоэкономической эффективности медика­ментов, предназначенных для лечения МКН-ХБП [15-19], в то время как в российской нефрологии имеются лишь единичные подобные работы [20, 21]. В то же время, экстраполяция данных зару­бежных исследований на практику лечения паци­ентов в Российской Федерации не может считать­ся оправданной по причине выраженных отличий систем здравоохранения, характеристик паци­ентов с ХБП и существующей практики терапии ВГПТ. Таким образом, для правильного понима­ния экономической составляющей МКН-ХБП в России необходимы исследования, которые опи­раются на результаты анализа показателей затра­ты-эффективность именно в Российской Федера­ции и данные Российского регистра заместитель­ной почечной терапии.

В данном обзоре проведен краткий анализ ме­тодов оценки рентабельности лекарственных пре­паратов и рассмотрены результаты недавних ис­следований, посвященных оценке экономической эффективности лечения МКН-ХБП.

Структура затрат на терапию ВГПТ

Затраты системы здравоохранения на лечение пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) весьма высоки, в особенности это касается боль­ных с ХБП, получающих заместительную почеч­ную терапию диализом (ХБП С5Д). Более того, с каждым годом практически повсеместно отме­чается тенденция к увеличению числа пациентов с ХБП С5Д и, соответственно, государственных затрат на заместительную почечную терапию и лечение осложнений ХБП [22-25]. В частности, в США в период с 1999 по 2004 год эти затраты уве­личились на 57% [26]. Общая годовая стоимость лечения пациентов, получающих диализную те­рапию в Японии, еще в 2007 году превысила 1,3 триллиона йен (около 10,7 миллиардов евро), что составляло примерно 4% от всего бюджета здра­воохранения страны [27].

 

Таблица 1

Стоимость заместительной почечной терапии на одного пациента, получающего программный гемодиализ, в год в различных странах

[адаптировано из Р. Ranasinghe et al. (2011)]

Страна, год

Стоимость года ЗПТ, $

Включенные расходы*

Индия, 2009

3000

3,4,7,9,10,11

Шри-Ланка, 2010

5869-8804

1,2,3,4,5,6,7,8,9

Судан, 2010

6847

3,7,10,12

Бразилия, 2007

7980-13 428

1,2,3,4,5,7,8,9,12

Иран, 2009

11 549

1,2,3,4,7,8,9,10,11,12,13

Россия, 2014**

22 235

1,2,3,4,7,8,9,10,11

Барбадос, 2004

17 029

1,2,3,4,5,7,9,10

Япония, 2001

46 000

1,2,3,4,5,6,7,8,9,12

Канада, 2002

42 057-51 252

1,2,3,4,5,7,9,12

США,2010

77 596

1,2,3,4,5,7,8,9,10,11,12

Примечание: * Включенные расходы: 1 - администрация; 2 - очистительные службы; 3 - лекарственные и расходные мате­риалы; 4 - электричество; 5 - прачечная и стерилизация; 6 - безопасность; 7 - заработная плата сотрудников; 8 - удаление отходов; 9 - вода; 10 - капитальные затраты (здания, машины, инструменты и т.д.); 11 - техническое обслуживание и ремонт; 12 - затраты на госпитализацию; 13 - личные затраты для пациентов; ** собственные данные авторов.

 

Безусловно, ежегодные средние затраты на терапию пациентов с ХБП С5Д существенно раз­нятся в различных странах, что особенно видно в сравнении Индии (около 3000 $ на пациента в год) и США (77 596 $ в год) [28] (табл. 1). Учиты­вая тот факт, что стоимость самой процедуры ге­модиализа (ГД) является достаточно постоянной величиной, столь выраженную разницу в стоимо­сти можно связать как с различными подходами систем здравоохранения к формированию итого­вой статьи затрат, так и существенно различными ценами на сопутствующую терапию, в частности терапию наиболее частых осложнений ХБП, та­ких как анемия и ВГПТ. В качестве примера весь­ма наглядно сравнение стоимости препаратов для коррекции вторичного гиперпаратиреоза в Индии, имеющей мощную систему фармакологической промышленности, и в России, где большинство соответствующих препаратов закупаются за рубе­жом. В 2014 году средняя цена 1 таблетки (800 мг) севеламера карбоната в Индии составляла 0,63 доллара [29], в России - 1,6 доллара. Стоимость 1 капсулы цинакалцета (30 мг) в Индии составила 1,08 доллара [29], в России - 6,5 долларов. При этом, несмотря на столь выраженную разницу в стоимости препаратов, доля расходов на терапию вторичного гиперпаратиреоза в Индии, как и во многих других странах, выше, чем в России.

В качестве наглядного примера мы приводим результаты нашего исследования, в котором нами были проанализированы данные историй болезни 505 пациентов, получавших постоянную тера­пию ГД в Санкт-Петербурге в 2014 году (5 диа­лизных центров). Одним из предметов анализа была оценка проводимой медикаментозной тера­пии согласно листам назначений и ежемесячным эпикризам и подсчет стоимости терапии согласно доступным закупочным ценам на соответствую­щие препараты. По нашим данным, средняя стои­мость сопутствующей терапии пациента с ХБП 5Д в Санкт-Петербурге составляла 16 235±13 356 рублей в месяц, при этом 55% от этой стоимости приходилось на терапию анемии, 41% - терапию минерально-костных нарушений.

При стоимости тарифа ГД в 4355,9 рублей (Санкт-Петербург), средние затраты системы здравоохранения только на процедуры ГД на одно­го пациента составляют 56 627 рублей в месяц. Та­ким образом, стоимость сопутствующей терапии составляет около 22% от общей стоимости лече­ния пациента с ХБП С5Д, терапия минерально­костных нарушений - около 9%. Учитывая тот факт, что, к примеру, в США данные расходы со­ставляют около 17% от общей стоимости лечения [30], а распространенность минерально-костных нарушений в США и России едва ли существенно различается [31], в ближайшие годы можно про­гнозировать выраженный рост затрат на терапию минерально-костных нарушений в нашей стране ввиду увеличения доступности дорогостоящих препаратов, предназначенных для коррекции дан­ного осложнения ХБП.

Таким образом, минерально-костные нару­шения, в частности вторичный гиперпаратиреоз, являясь одним самых частых осложнений ХБП, вносит значительный вклад в увеличение за­трат на терапию. С одной стороны, вторичный гиперпаратиреоз увеличивает частоту заболе­ваний сердечно-сосудистой системы и опорно­двигательного аппарата [32], что ведет к уве­личению общих затрат на лечение пациентов.

С другой стороны - поскольку высокие уровни паратиреоидного гормона (ПТГ) ассоциируются со снижением эффективности применения препа­ратов эритропоэтина [33], косвенно минерально­костные нарушения ведут к увеличению расходов на терапию анемии. В целом, вторичный гиперпаратиреоз обуславливает увеличение вероятности госпитализаций, в особенности при ПТГ более 600 пг/мл [34], что существенно влияет на затраты в лечении больных с ХБП, в большинстве случа­ев получающих помощь в амбулаторном порядке. В совокупности данные факторы обуславливают высокие затраты здравоохранения на терапию па­циентов с вторичным гиперпаратиреозом и рост заинтересованности организаторов здравоохране­ния в снижении данных затрат [35].

Подходы к оценке рентабельности терапии

Рентабельность любой терапии в общем случае можно оценить сравнением затрат и эффективно­сти лечения. В том случае, если один препарат дешевле и эффективней другого, рентабельность первого не вызывает сомнений. Если же один препарат эффективней, но дороже другого, суще­ствует необходимость оценки соотношения затрат и эффективности, которое выражается в расчете коэффициента приращения эффективности затрат (incremental cost - effectiveness ratio, ICER). Если коэффициент ICER находится в пределах порого­вых значений («согласия общества платить»), те­рапия может считаться экономически выгодной. Следует отметить, что данные пороговые зна­чения напрямую зависят от ВВП и численности населения и для различных стран весьма отлича­ются: например, в США это 50 000-100 000 $, в Великобритании - 20 000-30 000 £, в Японии - 5 000 000 ¥ [36]. В Российской Федерации данный порог, названный «порогом готовности платить», согласно расчетам от 2011 года, составил 35 417 $ (1 062 510 руб.), что значительно меньше, чем в большинстве Европейских стран [37].

Ввиду высокой стоимости и трудозатратно- сти долгосрочных исследований, в большинстве случаев анализ эффективности затрат проводят по краткосрочным или ретроспективным иссле­дованиям, сопоставляя показатели выживаемости или суррогатные маркеры эффективности и стои­мость лечения. Следовательно, существенное зна­чение в анализе рентабельности терапии имеют исходный дизайн и качество проведения исследо­ваний затрат и эффективности.

Достаточно часто оценка экономической эф­фективности выполняется с учетом лет сохра­нённой жизни (Life-Years, LY) или критерия со­отношения количества лет сохраненной жизни к её качеству (Quality-Adjusted Life Years, QALY). Оценка критерия QALY для полного здоровья и смерти равна 1 и 0 соответственно. Например, показатель QALY за 1 год сохраненной жизни для пациентов, находящихся на программном ГД, со­ставляет 0,52-0,72, в то время как для больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями - 0,57­0,97 [3].

Следует отметить, что важной составной ча­стью фармакоэкономических исследований явля­ется моделирование экономических объектов, в частности, модель Маркова [38]. Данная модель описывает несколько дискретных состояний и переходы между ними с течением времени. В от­ношении ХБП С5Д в целом и ВГПТ в частности наиболее часто рассматриваются следующие со­стояния: госпитализация по поводу сердечно­сосудистых событий, общая госпитализация, пересадка почки, смерть. В Марковском модели­ровании предполагается, что пациент с течением времени (Марковский цикл) может переходить из одного состояния в другое или постоянно оста­ваться в текущем состоянии, при этом известен объем прямых расходов на лечение больного в каждом из этих состояний. Следовательно, на основании статистических данных о частоте пе­рехода в то или иное состояние в пределах Мар­ковского цикла при использовании определенного метода лечения, можно сделать вывод о факмако- экономической эффективности данной терапии. Безусловно, моделирования экономических объ­ектов являются необходимыми при проведении фармакоэкономических исследований в тех слу­чаях, когда имеющихся клинических данных не­достаточно для сравнительного анализа, и их ре­зультаты нужно трактовать с определенной осто­рожностью. Однако в том случае, если в основу моделирования положены результаты крупных рандомизированных контролируемых и когорт- ных исследований, методика моделирования экономических объектов представляется вполне оправданной в процессе принятия решений об экономической целесообразности определенного вида терапии.

Терапия ВГПТ с позиции фармакоэкономики

Активаторы рецепторов к витамину D

Исторически терапией первого ряда в отно­шении ВГПТ при ХБП являются неселективные активаторы рецепторов к витамину D, такие как кальцитриол и альфакальцидол [39]. Терапия дан­ными препаратами является сравнительно малоза­тратной, однако существенным ограничением их использования является потенцирование развития гиперкальциемии и/или гиперфосфатемии и не­достаточная эффективность при прогрессирова­нии ВГПТ [40]. Сравнительно недавно вошедший в клиническую практику селективный активатор рецепторов к витамину D парикальцитол облада­ет большим эффектом в отношении подавления выработки ПТГ, чем кальцитриол, и оказывает минимальное влияние на уровень кальциемии и фосфатемии [9,35]. Кроме того, было показано, что применение перорального парикальцитола позволяет снизить выраженность протеинурии у больных с ХБП С3-4 [41]. На фоне примене­ния внутривенного парикалицитола наблюдалась меньшая частота госпитализаций и летальных исходов по сравнению с внутривенной формой кальцитриола [42, 43].

С другой стороны - стоимость парикальцитола значимо выше, чем неселективных активаторов рецепторов витамина D. Учитывая выраженную разницу в стоимости терапии, определение рен­табельности лечения новой терапии потребовало скрупулёзной оценки соотношения затрат и эф­фективности во многих странах, в том числе и в России. Так, в исследовании M. Nuijten и соавт. (2009) была проведена оценка фармакоэкономической эффективности парикальцитола по срав­нению с кальцитриолом в 10-летней перспективе в США. Согласно данным этого исследования, применение парикальцитола приводило к увели­чению LY на 0,47 года и росту QALY на 0,43 года, с экономией 1941 доллара США по сравнению с неселективными активаторами рецепторов к ви­тамину D [44]. Также в США было выполнено исследование Dobrez и соавт. (2004), включив­шее анализ данных 25 345 пациентов, получаю­щих постоянную терапию ГД. Согласно полу­ченным данным, использование парикальцитола вместо кальцитриола приводило к достоверному снижению риска госпитализаций по сердечно­сосудистым и общим причинам и увеличению LY на 2,17 года [42].

Необходимо отметить, что любое увеличение показателей LY и QALY на фоне продолжающей­ся терапии закономерно приводит к росту общей суммы затрат на данную терапию. Так, в иссле­довании Teng и соавт. (2003), в котором был вы­полнен анализ медицинских данных по более чем 59 000 пациентов, в группе парикальцитола смертность была на 16% ниже (95% ДИ 10-21%), чем в группе кальцитриола, что привело к росту общих затрат в группе парикальцитола только за счет большего числа выживших больных в дан­ной группе [43]. Однако подобная тенденция ни в коем случае не является показателем нерента­бельности терапии, а напротив, в полной мере вы­ражает эффективность затрат на лечение.

Существенное значение в отношении рента­бельности определенной терапии может иметь снижение затрат на сопутствующее лечение. В частности, известно, что выраженный ВГПТ при­водит к снижению эффективности эритропоэз- стимулирующих средств в достижении целевого уровня гемоглобина [33] и необходимости назна­чения высоких доз данных лекарств, что способ­ствует значительному росту затрат. Следователь­но, эффективное лечение ВГПТ может способ­ствовать лучшему контролю уровня гемоглобина и снижению затрат на эритропоэтин. Этот тезис нашел свое подтверждение по результатам ита­льянского исследования FARO-2, согласно кото­рому терапия парикальцитолом по сравнению с кальцитриолом среди наивных пациентов, начи­нающих заместительную почечную терапию ге­модиализом, не только приводила к достоверно более выраженному снижению ПТГ, но и способ­ствовала снижению затрат на терапию ЭПО на 22% [45]. Сходные данные были получены в ра­боте L. Manjarres и соавт. (2016), где стоимость те­рапии препаратами ЭПО в группу терапии парикальцитолом была достоверно ниже, чем в группе пациентов, получавших кальцитриол (16 478 USD и 19 523 USD, соответственно) [46].

На додиализных стадиях ХБП также была про­демонстрирована фармакоэкономическая эффек­тивность парикальцитола. В частности, в иссле­довании Gal-Moscovici A. и Sprague S.M. (2007), у пациентов с ХБП 4 ст при применении парикаль- цитола по сравнению с кальцитриолом наблюда­лось сокращение расходов на госпитализации вне зависимости от причины на 1 816 ÷ 8 776 $US и сокращение расходов на оплату всех дней госпи­тализации на 1 816 ÷ 8 776 $US. Исследователи также отмечают, что преимущество парикальцитола в показателе «затраты-эффективность» су­щественно увеличивается при прогрессировании ХБП и начале терапии диализом [47].

Также имеются данные об определенном кли­ническом и фармакоэкономическом преимуще­стве терапии парикальцитолом в сравнении с ле­чением ВГПТ кальцимиметиками. Так, в много­центровом рандомизированном контролируемом исследовании IMPACT-SHPT была продемон­стрирована большая эффективность в достиже­нии целевого уровня ПТГ (150-300 пг/мл) при терапии пероральной или внутривенной формой парикальцитола по сравнению с цинакалцетом и низкими дозами неселективных активаторов вита­мина D [48]. Целевой уровень ПТГ в группе пари- кальцитола достигли 56% пациентов в сравнении с 38,2% в группе цинакалцета (р=0,01). Следует отметить, что на этом фоне в группе цинакалцета наблюдалось снижение уровня фактора роста фи- бробластов 23 (FGF-23), в то время как в группе парикальцитола был отмечен достоверный рост данного показателя обменных процессов кост­ной ткани. Учитывая тот факт, что повышенный уровень FGF-23 является независимым фактором увеличения риска сосудистой кальцификации и смерти у пациентов, получающих диализ [49, 50], по данным результатам можно сделать вывод об отрицательном клиническом эффекте парикаль- цитола по сравнению с цинакалцетом. Однако, по мнению авторов, учитывая принципиальную разницу в механизме действия данных препара­тов и полученные ранее данные о снижении ри­ска смерти на фоне терапии парикальцитолом [51, 52], для трактовки полученных результатов тре­буются дальнейшие исследования влияния повы­шенного уровня FGF-23 на исходы у пациентов с ХБП С5Д.

В отношении фармакоэкономики в результате дальнейшего анализа результатов исследования IMPACT-SHPT было выявлено, что в данном ис­следовании терапия парикальцитолом была эко­номически более оправданной. В группе пари- кальцитола среднегодовые затраты на терапию составили 5 387 ÷ 4 139 €, в то время как в группе цинакалцета - 6 870 ÷ 6 256 € (разница 1 492 €, p = 0,04) [30]. Подтверждение фамакоэкономического преимущества парикальцитола также было получено при инкрементальном анализе эффек­тивности затрат, позволяющем оценить стои­мость дополнительной единицы эффективности, и расчете коэффициента приращения эффектив­ности затрат (incremental cost - effectiveness ratio, ICER, табл. 2).

Ряд исследований, использовавших Марков­скую модель моделирования, подтвердили фарма- коэкономическую эффективность использования парикальцитола для лечения МКН-ХБП по срав­нению с неселективными активаторами витамина D [53, 54] и в сравнении с цинакалцетом в ком­бинации с кальцитриолом [55]. В частности, обращают на себя внимание данные исследования М. Нюйтен и соавт. (2014), касающиеся практики медикаментозного лечения вторичного гиперпаратиреоза в России в разрезе фармакоэкономики [20]. Согласно данным этого исследования, тера­пия парикальцитолом обеспечивает не только по­вышение клинической эффективности (увеличе­ние QALY), но и снижение затрат по сравнению с терапией цинакалцетом в комбинации с альфа- кальцидолом.

 

Таблица 2

Инкрементальный анализ эффективности затрат при терапии парикальцитолом по сравнению с цинакалцетом

(адаптировано из А. Sharma et al. [30])

Примечания. Зц - затраты в группе цинакалцета, Зп - затраты в группе парикальцитола, Эц - эффективность в группе цина­калцета, Эп - эффективность в группе парикальцитола, ICER - коэффициент приращения эффективности затрат (incremental cost - effectiveness ratio), иПТГ - интактный паратиреоидный гормон.

a Разница в общих годичных затратах между группами лечения [т.е. затраты в группе парикальцитола (Зп) минус затраты в группе цинакалцета (Зц)]. Это числитель ICER. Обратите внимание, что разница не зависит от анализируемой меры эффективности. b Разница в эффективности достижения конечной точки между группами лечения [т.е. доля пациентов, достигших конечной точки в группе парикальцитола (Эп), минус доля пациентов, достигших конечной точки в группе цинакалцета (Эц)]. Это знаме­натель ICER. c Получено методом статистического бутстрэпа. d Доля пациентов, достигших среднего уровня иПТГ 150-300 пг/ мл в течение периода оценки (21-28-я недели). e Доля пациентов, достигших ≥30% снижения среднего уровня иПТГ в течение периода оценки по сравнению с исходными значениями. f Доля пациентов, достигших ≥50% снижения среднего уровня иПТГ в течение периода оценки по сравнению с исходными значениями. g Доля пациентов со средним уровнем кальция в сыворотке 8,4-10,5 мг/дл в течение периода оценки. h Доля пациентов, достигших и среднего уровня иПТГ 150-300 пг/мл, и среднего уровня кальция сыворотки 8,4-10,5 мг/дл в течение периода оценки.

 

Таким образом, в большинстве представлен­ных работ было продемонстрировано преимуще­ство терапии парикальцитолом по сравнению с неселективными активаторами рецепторов к ви­тамину D как по клиническим, так и по основным фармакоэкономическим показателям.

Кальцимиметики

Существенным научным прорывом в терапии вторичного гиперпаратиреоза считается разработ­ка препарата цинакалцет, первого в классе аллосте- рических модуляторов кальций-чувствительных рецепторов (кальцимиметиков). Действие данно­го препарата связано с увеличением чувствитель­ности кальциевых рецепторов ПЩЖ к внеклеточ­ному кальцию, что приводит к подавлению секре­ции ПТГ и сопровождается уменьшением сыворо­точных концентраций кальция и фосфора [56, 57]. Однако следует отметить, что стоимость терапии цинакалцетом весьма велика: в Российской Фе­дерации на момент 2016 года средняя стоимость одной капсулы (30 мг) составляла 357 рублей без учета практически неизбежной сопутствующей терапии аналогами витамина D.

С учетом данных исследования ACHIEVE, в котором не было продемонстрировано преимуще­ства терапии цинакалцетом с малыми дозами ви­тамина D по сравнению с монотерапией аналога­ми витамина D ни в отношении достижения пер­вичных конечных точек (уровень ПТГ 150-300 пг/ мл и Са-Р произведение < 55 мг2/дл2), ни в отно­шении средних затрат на терапию (5 852 $ - груп­па цинакалцета + D, 4 332 $ - группа витамина D) [58], с позиции фармакоэкономики оправданность терапии цинакалцетом может состоять в сниже­нии расходов на применение других сопутствую­щих препаратов терапии минерально-костных нарушений, таких как аналоги витамина D и фосфат-связывающих медикаментов на фоне ро­ста показателей LY и QALY. Так, в исследовании ACHIEVE в группе пациентов, получавших цинакалцет с малыми дозами витамина D, стоимость терапии аналогами витамина D была на 580 $ меньше, чем в группе терапии только витами­ном D. В группе цинакалцета в данном исследова­нии стоимость терапии не содержащими кальций фосфат-связывающими средствами также была ниже, нежели в группе терапии витамином D (приблизительно на 600 $ за 27 нед исследования) [58]. В итальянском исследовании М. Eandi и соавт. (2010), в котором использовалась Марковская модель, применение цинакалцета по сравнению со стандартной терапией приводило к увеличе­нию показателей LY и QALY на 1,2 и 0,89 года соответственно [59]. В работе S. Iannazzo и соавт. (2012), в которой также было использовано Мар­ковское моделирование на основе данных иссле­дования OPTIMA и эпидемиологических данных по 5 европейским странам (Испания, Португалия, Италия, Швейцария и Чехия), был продемонстри­рован хороший экономический профиль цинакалцета в отношении увеличения показателей LY и QALY [60].

Напротив, согласно результатам работы груп­пы V. Belozeroff и соавт. (2015), использовавших Марковское моделирование в отношении иссле­дования EVOLVE, применение цинакалцета не являлось экономически эффективным использо­ванием ресурсов здравоохранения, так как ассоци­ировалось с превышением стоимости терапии по­рога «согласия общества платить», определенного для США в 100 000 $ и составлявшей 115 876 $ за QALY [61]. Согласно результатам экономического анализа, выполненного G.A. Ray и соавт. (2008), общие расходы на терапию при использовании цинакалцета можно снизить в случае раннего на­значения препарата, когда ПТГ только превысил 300 пг/мл, в то время как при более выраженном ВГПТ расходы неоправданы [62].

Согласно данным ряда исследований, примене­ние цинакалцета также ассоциировалось со сни­жением доз эритропоэз-стимулирующих медика­ментов, что может способствовать уменьшению общих затрат. Так, в исследовании М. Battistella и соавт. (2011) применение цинакалцета у больных с ХБП С5Д не только способствовало снижению уровня ПТГ, но и приводило к уменьшению доз дарбэпоэтина с 40 (20; 60) до 24 (19; 59) мкг/нед (p=0,02) [63]. В японском исследовании MBD- 5D, в которое были включены и наблюдались в течение 3 лет 3201 пациент с ХБП С5Д, каждые дополнительные 6 мес лечения цинакалцетом ас­социировались с 1,1-кратным увеличением шан­сов достижения целевого показателя гемоглобина (>10 г/дл) на фоне стабильной дозы ЭПО [64].

В то же время, как уже было сказано, при со­поставлении факмакоэкономической эффектив­ности цинакалцета и селективного активатора ре­цепторов к витамину D парикальцитола, в боль­шинстве доступных исследований определенным преимуществам обладал парикальцитол [20, 30, 55]. Следует отметить, что сама по себе идея по­добного сравнения не может считаться полностью оправданной ввиду принципиально различного механизма действия данных препаратов и влия­ния на различные звенья патогенетической цепи ВГПТ. С учетом известной эффективности дан­ные препараты могут рассматриваться как взаи­модополняющие в комплексной терапии ВГПТ как в клиническом, так и в фармакоэкономиче- ском ракурсах, но не должны считаться конкури­рующими.

Весьма многообещающими представляются данные исследований нового препарата из класса кальцимиметиков этелкальцетида (Парсабив™), применяемого внутривенно [65, 66]. Согласно данным рандомизированного двойного слепого исследования, результаты которого представлены в работе G.A. Block и соавт. (2017), этелкальцетид не уступал цинакалцету в отношении сниже­ния уровня ПТГ на 30% и более, а в течение фазы оценки эффективности продемонстрировал более выраженный в сравнении с цинакалцетом эффект [65]. Однако выводы об экономической целесоо­бразности терапии этелкальцетидом на текущий момент делать рано, так как препарат сравни­тельно недавно вошел в клиническую практику и данных об его фармакоэкономических преимуще­ствах все еще недостаточно.

Таким образом, терапия калицимиметиками в большинстве случаев является экономически оправданной, в особенности на ранних стадиях ВГПТ. Однако с учетом сугубой важности моде­лирования клинических данных на экономиче­скую ситуацию конкретной страны необходимы работы, посвященные анализу рентабельности данной терапии в Российской Федерации.

Фосфат-связывающие медикаменты

Применение фосфат-связывающих препара­тов (ФСП) является одной из ключевых состав­ляющих терапии МКН-ХБП с учетом роли ги- перфосфатемии в развитии и прогрессировании ВГПТ и независимом влиянии уровня неоргани­ческих фосфатов на сердечно-сосудистую заболе­ваемость и смертность больных с ХБП С5Д [34, 67]. Согласно рекомендациям KDIGO, уровень фосфатов в сыворотке у пациентов, получаю­щих программный ГД, предлагается снижать до нормального диапазона (0,81-1,45 ммоль/л) [68]. Однако, как показывает практика, достичь данно­го целевого диапазона удается далеко не всегда. Так, согласно результатам оценки распространен­ности МКН-ХБП среди пациентов диализных центров Северо-Западного Федерального округа РФ, гиперфосфатемия выше целевого диапазо­на KDIGO наблюдалась у 67% больных [69]. По данным регистра почечной терапии США USRDS (Unites States Renal Data System), уровень фосфа­тов в сыворотке выше 1,45 ммоль/л имел место у 65,5% пациентов, получающих ГД, и 69,4% паци­ентов, находящихся на терапии перитонеальным диализом (ПД) [70]. При этом недорогие и наи­более часто используемые в качестве ФСП пре­параты кальция (карбонат и ацетат кальция) об­ладают известным риском в отношении развития гиперкальциемии и увеличения риска сосудистой кальцификации [71,72]. Исторически первые до­статочно эффективные и частично реабилитиро­ванные на текущий момент в отношении накопле­ния ФСП на основе гидроксида алюминия также характеризуются низкой стоимостью, однако безопасность их применения все же не в той сте­пени исследована, чтобы их можно было рекомен­довать для длительного приема [73]. Подобная ситуация потребовала разработки новых высоко­эффективных безкальциевых и безалюминиевых ФСП с прогнозируемым увеличением стоимости данной терапии.

Основными представителями группы ФСП, не содержащих кальций и алюминий, на текущий мо­мент являются севеламера гидрохлорид и карбо­нат, цитрат и оксигидроксид железа, а также карбо­нат лантана, из которых в Российской Федерации представлены севеламер и оксигидроксид железа. Эффективность и безопасность севеламера была продемонстрирована в целом ряде работ [74,75], в отношении же экономической нагрузки следует отметить, что стоимость данного препарата зна­чимо превышает стоимость кальций-содержащих альтернатив. Так, в США цена за 800 мг севела­мера гидрохлорида (Renagel) - около 4,79 $, севеламера карбоната (Renvela) - 3,83 $ в сравнении с 0,84 $ за 667 мг кальция ацетата (PhosLo) и 0,06 $ за 750 мг кальция карбоната (Tums). Применение экономического моделирования с целью опреде­ления целесообразности терапии севеламером в различных странах и экономических регионах привело к противоречивым результатам. К приме­ру по результатам работы, выполненной на осно­вании данных Канадского регистра заместитель­ной почечной терапии, использование севеламера ведет к увеличению стоимости лечения на 77 600 $ за QALY одного пациента, что, по мнению авто­ров, «...не укладывается в разумное соотноше­ние цены и качества» и является «экономически непривлекательным» [76]. Напротив, результаты экономической экстраполяции данных клиниче­ских исследований к сведениям регистра замести­тельной почечной терапии Великобритании сви­детельствуют о том, что терапия севеламером по сравнению с кальций-содержащими ФСП являет­ся экономически целесообразной с ростом показа­теля LY на 0,73 и QALY на 0,44 года на пациента и увеличением стоимости лечения на 22 157 £ за QALY и 13 427 £ за LY [77]. С учетом того, что в клиническом плане обе работы базировались на данных исследования DCOR (Dialysis Clinical Outcomes Revisited), в котором не было продемон­стрировано разницы в показателях смертности в группе кальций-содержащих ФСП и севелемера [78], причина столь противоречивых выводов, по всей вероятности, кроется в различных подходах к экономике здравоохранения и дополнительно подтверждает необходимость применения эконо­мического моделирования в каждой конкретной экономической зоне до принятия окончательного решения об экономической целесообразности те­рапии.

Другим ФСП, доступным на текущий момент в Российской Федерации, является препарат «Ок- сигидроксид железа» (вельфоро, «Velphoro»®, PA21). По своей фосфат-связывающей актив­ности оксигидроксид железа значимо опережа­ет другие ФСП [79]. В работе J. Floege и соавт., (2015) была показана сходная с севеламером кар­бонатом эффективность вельфоро в отношении снижения уровня фосфатов в сыворотке крови, при этом данная эффективность обеспечивалась достоверно меньшим числом таблеток вельфоро, что способствовало снижению лекарственной на­грузки и повышению приверженности терапии [80]. В ограниченном ряде работ были продемон­стрированы и фармакоэкономические преиму­щества Вельфоро по сравнению с другими ФСП. Так, по результатам экономического моделирова­ния, выполненного F.S. Gutzwiller и соавт. (2015), стратегия применения Вельфоро по сравнению с севеламером карбонатом позволяет сэкономить 1606 £ (или 1536 £ при включении затрат на диа­лиз и трансплантацию) на один QALY [81]. Од­нако следует учитывать, что в анализ были вклю­чены данные пациентов ряда европейских стран, таких как Австрия, Бельгия, Чехия и другие, в которых экономическая ситуация и фармакоэкономическая политика можут значимо отличаться от российской. Посему более ценными представ­ляются результаты анализа Д.Т. Угрехелидзе и А.Ю. Куликова (2016), в котором экономическое моделирование выполнялось на основании Рос­сийского регистра ЗПТ. Согласно данным анализа «затраты-эффективность», выполненного авто­рами этой работы, вельфоро обладает преимуще­ствами по сравнению с другими ФСП как в от­ношении общей годичной выживаемости, так и в отношении снижения уровня фосфатов, а также показателя «влияние на бюджет» [21]. Ограни­чением данного исследования является тот факт, что на момент публикации данных регистра в Российской Федерации не было пациентов, по­лучавших терапию вельфоро и, соответственно, достоверных данных об эффективности данного препарата в популяции российских пациентов, что привело к необходимости экстраполяции дан­ных западных исследований, что, однако, являет­ся общепринятым инструментом экономического моделирования.

Несмотря на продемонстрированную клини­ческую и фармакоэкономическую эффективность как севеламера, так и оксигидроксида железа, стоимость данной терапии все же весьма высока, что значимо ограничивает возможности исполь­зования современных ФСП. Согласно данным ра­боты Н. Park и соавт. (2016), в США применение ФСП увеличивает стоимость процедуры диализа в среднем на 34,48 $, при этом суммарные еже­годные расходы на данную терапию в США пре­вышают 682 млн $. Исследователи отмечают, что эти затраты выше всех предписанных системой Medicare общих затрат на терапию пероральными препаратами (ФСП, витамин D, цинакалцет и т.д.), сумма которых составляет 33,44 $ на про­цедуру диализа. Эта ситуация может привести к тому, что крупные диализные организации будут вынуждены жестко ограничить применение высо­коэффективных, но дорогостоящих ФСП, что мо­жет негативно сказаться на результатах терапии [82].

Хирургическая коррекция гиперпаратиреоза

Рассматривая различные варианты терапии МКН-ХБП с фармакоэкономической позиции, нельзя забывать также о хирургических мето­дах лечения ВГПТ, которые в целом ряде случа­ев могут быть предпочтительнее медикаментоз­ных методов [14]. В частности, согласно данным Schneider и соавт. (2010) [83], стоимость терапии цинакалцетом в Германии составляет в среднем 5828,40 € в год, парикальцитолом - 4485,20 € в год. В то же время, выполнение паратиреоидэктомии обходится в 3755,38 € со стоимостью сопутствую­щей терапии в течение первого года на 545,05 € и 384,97 € в последующие годы. Таким образом, авторами сделан вывод, что в разрезе фармакоэко­номики терапия цинакалцетом имеет смысл в те­чение 9 мес, парикальцитолом - в течение 12 мес с момента выявления ВГПТ. В дальнейшем более экономически оправданной процедурой является паратиреоидэктомия, за исключением пациентов, имеющих к ней противопоказания. Сходные ре­зультаты были получены в японском исследова­нии Н. Komaba и соавт. (2012), согласно данным которого среди больных с уровнем ПТГ>500 пг/ мл в течение 6 мес, использование цинакалцета имело фармакоэкономический смысл только у тех больных, у которых имелись противопоказания к выполнению паратиреоидэктомии [84]. Имеются свидетельства об улучшении контроля анемии и сокращении доз ЭПО после выполнения парати- реоидэктомии [85, 86].

С другой стороны - нельзя не брать в расчет стоимость терапии осложнений паратиреоидэкто- мии и прогнозируемых явлений, таких как гипокальциемия на фоне синдрома «голодной» кости. Согласно данным работы V. Belozeroff и соавт. (2013), выполнение паратиреоидэктомии приво­дило к снижению ежемесячных расходов на тера­пию МКН с 486 $ до 226 $, в основном за счет уменьшения использования кальцимиметиков, на фоне повышения доз аналогов витамина D и ста­бильных доз фосфат-связывающих медикаментов [87]. При этом в течение 6 мес после паратире- оидэктомии наблюдалось значимое увеличение расходов на терапию неотложных состояний, в основном - тяжелой гипокальциемии, и общий объем данных расходов превышал сумму эконо­мии на терапии ВГПТ.

Перспективным как в клиническом отноше­нии, так и с позиции фармакоэкономики, может быть применение малоинвазивных вмешательств, таких как местные инъекции активаторов рецеп­торов витамина D в паращитовидные железы [88, 89].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема МКН-ХБП не теряет своей актуаль­ности и далека от решения, что ведет к необхо­димости разработки новых концепций терапии с применением современных дорогостоящих лекарственных препаратов и прогнозируемому увеличению финансовой нагрузки на систему здравоохранения. Аргументацией целесообразно­сти увеличения затрат на терапию ВГПТ должны служить данные фармакоэкономических исследо­ваний, демонстрирующих не только клиническое, но и экономическое преимущество определенных препаратов по сравнению с менее дорогостоящей, но и менее эффективной терапией. Несмотря на наличие ряда работ, в которых была изучена эко­номическая эффективность некоторых современ­ных препаратов для лечения МКН-ХБП, необхо­димо подтверждение результатов данных иссле­дований на основе тщательно разработанных кли­нических испытаний, выполненных в конкретной экономической зоне, в частности, в Российской Федерации. Мы надеемся, что данный обзор спо­собствует более широкому обсуждению экономи­чески эффективных методов лечения МКН-ХБП с конечной целью обеспечить оптимальные усло­вия для эффективной терапии пациентов с ХБП, несмотря на ограниченный бюджет здравоохране­ния.

Список литературы

1. Floege J, Kim J, Ireland E et al. Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant 2011; 26(6): 1948–1955

2. Tentori F, Blayney MJ, Albert JM et al. Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium, phosphorus, and PTH: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis 2008; 52(3): 519–530

3. Goto S, Komaba H, Fukagawa M, Nishi S. Optimizing the cost-effectiveness of treatment for chronic kidney disease-mineral and bone disorder. Kidney Int Suppl 2013; 3(5): 457-461

4. Tokumoto M, Taniguchi M, Matsuo D et al. Parathyroid cell growth in patients with advanced secondary hyperparathyroidism: vitamin D receptor, calcium sensing receptor, and cell cycle regulating factors. Ther Apher Dial 2005; 9 Suppl 1: 27-34

5. Mejía N, Roman-García P, Miar AB et al. Chronic kidney disease –mineral and bone disorder: a complex scenario. Nefrologia 2011; 31:514–519

6. Kuro-O M. Phosphate and Klotho. Kidney Int 2011;79121: 20-23. doi:10.1038/ki.2011.26

7. Ketteler M, Wüthrich RP, Floege J. Management of hyperphosphataemia in chronic kidney disease-challenges and solutions. Clin Kidney J 2013;6(2):128–136

8. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl 2009;(113):1–130

9. Sprague S, Llach F, Amdahl M et al. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2003; 63: 1483-1490

10. Coyne DW, Grieff M, Ahya SN et al. Differential effects of acute administration of 19-nor-1,25-dihydroxy-vitamin D2 and 1,25-dihydroxy-vitamin D3 on serum calcium and phosphorus in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2002; 40: 1283-1288

11. Block GA, Bushinsky DA, Cheng S et al. Effect of Etelcalcetide vs Cinacalcet on Serum Parathyroid Hormone in Patients Receiving Hemodialysis With Secondary Hyperparathyroidism: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;317(2):156-164. doi: 10.1001/jama.2016.19468

12. Floege J, Covic AC, Ketteler M et al. Long-term effects of the iron-based phosphate binder, sucroferric oxyhydroxide, in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2015;30(6):1037-1046. doi: 10.1093/ndt/gfv006. Epub 2015 Feb 16

13. Hutchison AJ, Wilson RJ, Garafola S, Copley JB. Lanthanum carbonate: safety data after 10 years. Nephrology (Carlton) 2016;21(12):987-994. doi: 10.1111/nep.12864

14. Герасимчук РП, Земченков АЮ, Новокшонов КЮ и др. Влияние паратиреоидэктомии на динамику лабораторных показателей МКН ХБП и выживаемость пациентов, получающих заместительную терапию диализом в Санкт-Петербурге. Нефрология и диализ 2016; 18(1): 40-49.[Gerasimchuk RP, Zemchenkov AYu, Novokshonov KY et al. The impact of parathyroidectomy on the dynamics of CKD-MBD laboratory parameters and survival of dialysis patients in St.-Petersburg. Nephrology and dialysis 2016; 18(1): 40-49]

15. Huybrechts KF, Caro JJ, Wilson DA et al. Health and economic consequences of sevelamer use for hyperphosphatemia in patients on hemodialysis. Value Health 2005; 8: 549–561

16. Thompson M, Bartko-Winters S, Bernard L et al. Economic evaluation of sevelamer for the treatment of hyperphosphatemia in chronic kidney disease patients not on dialysis in the United Kingdom. J Med Econ 2013; 16: 744–755

17. Vegter S, Tolley K, Keith MS et al. Cost-effectiveness of lanthanum carbonate in the treatment of hyperphosphatemia in chronic kidney disease before and during dialysis. Value Health 2011; 14: 852–858

18. Boer R, Lalla AM, Belozeroff V. Cost-effectiveness of cinacalcet in secondary hyperparathyroidism in the United States. J Med Econ 2012; 15: 509–520

19. Nuijten M, Andress DL, Marx SE et al. Cost effectiveness of paricalcitol versus a non-selective vitamin D receptor activator for secondary hyperparathyroidism in the UK: a chronic kidney disease markov model. Clin Drug Investig 2010; 30: 545–557

20. Нюйтен М, Рудакова АВ, Маршалл T. Эффективность затрат на парикальцитол и комбинацию цинакальцета и неселективных препаратов витамина D при хронической болезни почек VД стадии в Российской Федерации. Нефрология 2014; 18(6): 64-70. [Nuijten M, Rudakova A, Marshall T. Health economic evaluation of paricalcitol and combination of cinacalcet with non-selective vitamin D in patients with chronic kidney disease 5D stage in Russian Federation. Nephrology (SaintPetersburg) 2014;18(6):64-70]

21. Угрехелидзе ДТ, Куликов АЮ. Фармакоэкономический анализ лекарственного средства вельфоро® 500 (комплекс β-железа (III) оксигидроксида, сахарозы и крахмала) в лечении гиперфосфатемии у пациентов с хронической болезнью почек. Фармакоэкономика: теория и практика 2016; 4(1): 176-182 [Ugrekhelidze DT, Kulikov AYU. Farmakoekonomicheskiy analiz lekarstvennogo sredstva velforo® 500 (kompleks b-zheleza (III) oksigidroksida, sakharozy i krakhmala) v lechenii giperfosfatemii u patsiyentov s khronicheskoy bolezn’yun’yu pochek. Farmakoekonomika: teoriya i praktika 2016; 4(1): 176-182]

22. ERA-EDTA Registry. ERA-EDTA Registry Annual Report 2010. Amsterdam: Academic Medical Center, Department of Medical Informatics, 2012

23. United States Renal Data System. USRDS 2012 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States. Bethesda: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2012

24. Nakai S, Watanabe Y, Masakane I et al. Overview of regular dialysis treatment in Japan (as of December 31, 2011). J Jpn Soc Dial Ther 2013;46: 1–76

25. Бикбов БТ, Томилина НА. Заместительная терапия больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998–2011 гг. (Отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии. Часть первая). Нефрология и диализ 2014; 16(1): 11-127. [Bikbov BT, Tomilina NA. Renal replacement therapy for ESRD patients in Russian Federation, 1998–2011 Report of Russian RRT Registry. Part 1. Nephrology and dialysis 2014; 16(1): 11-127]

26. Foley RN, Collins AJ. End-stage renal disease in the United States: an update from the United States Renal Data System. J Am Soc Nephrol 2007;18(10):2644–2648

27. Fukuhara S, Yamazaki C, Hayashino Y et al. The organization and financing of end-stage renal disease treatment in Japan. Int J Health Care Finance Econ 2007; 7: 217–231

28. Ranasinghe P, Perera YS, Makarim MF et al. The costs in provision of haemodialysis in a developing country: a multicentered study. BMC Nephrol 2011;12:42. doi: 10.1186/1471-2369-12-42

29. Reddy YN, Sundaram V, Abraham G et al. Optimal management of hyperphosphatemia in end-stage renal disease: an Indian perspective. Int J Nephrol Renovasc Dis 2014;7:391-399. doi: 10.2147/IJNRD.S49933.eCollection 2014

30. Sharma A, Ketteler M, Marshall TS et al. Comparative cost analysis of management of secondary hyperparathyroidism with paricalcitol or cinacalcet with low-dose vitamin D in hemodialysis patients. J Med Econ 2013;16(9):1129-1136. doi: 10.3111/13696998.2013.823092. Epub 2013 Jul 24

31. Бикбов БТ, Томилина НА. Заместительная терапия больных с хронической почечной недостаточностью методами перитонеального диализа и трансплантации почки в Российской Федерации в 1998–2011 г. (Отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии. Часть вторая). Нефрология и диализ 2014; 16(2): 192-227 [Bikbov BT, Tomilina NA. Renal Replacement Therapy for ESRD patients with CAPD and kidney transplantation in Russian Federation, 1998–2011. Report of Russian RRT Registry, Part 2. Nephrology and dialysis 2014; 16(2): 192-227]

32. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Chronic kidney disease and its complications. Prim Care 2008;35(2):329–344. doi: 10.1016/j.pop.2008.01.008

33. Drueke TB, Eckardt KU. Role of secondary hyperparathyroidism in erythropoietin resistance of chronic renal failure patients. Nephrol Dial Transplant 2002;17(Suppl 5):28–31

34. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM et al. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2004;15(8):2208–2218

35. Joy MS, Karagiannis PC, Peyerl FW. Outcomes of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease and the direct costs of treatment. J Manag Care Pharm 2007;13(5):397–411

36. Shiroiwa T, Sung YK, Fukuda T et al. International survey on willingnessto-pay (WTP) for one additional QALY gained: what is the threshold of cost effectiveness? Health Econ 2010; 19: 422–437

37. Ягудина РИ, Куликов АЮ, Нгуен Т. Определение «порога готовности платить» в России, в Европейских странах и в странах СНГ. Фармакоэкономика 2011; 4(1): 7-12 [Yagudina RI, Kulikov AYU, Nguyen T. Opredeleniye «poroga gotovnosti platit’» v Rossii, v Yevropeyskikh stranakh i v stranakh SNG. Farmakoekonomika 2011; 4(1): 7-12]

38. Ягудина РИ, Серпик ВГ. Методологические основы фармакоэкономического моделирования. Фармакоэкономика, теория и практика 2016; 4(1): 13-18. [Yagudina RI, Serpik VG. Methodological issues of pharmacoeconomic modeling. Pharmacoeconomics: theory and practice 2016; 4(1):13-18]

39. Bolasco P. Treatment options of secondary hyperparathyroidism (SHPT) in patients with chronic kidney disease stages 3 and 4: an historic review. Clin Cases Miner Bone Metab 2009;6(3):210–219

40. Llach F, Velasquez-Forero F. Secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure: pathogenic and clinical aspects. Am J Kidney Dis 2001; 38 Suppl. 5: 20-33

41. Agarwal R, Acharya M, Tian J et al. Antiproteinuric effect of oral paricalcitol in chronic kidney disease. Kidney Int 2005; 68: 2823-2828

42. Dobrez DG, Mathes A, Amdahl M et al. Paricalcitol-treated patients experience improved hospitalization outcomes compared with calcitriol-treated patients in real-world clinical settings. Nephrol Dial Transpl 2004;19:1174-1181

43. Teng M, Wolf M, Lowrie E et al. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. N Engl J Med 2003;349:446-456

44. Nuijten M, Andress DL, Marx SE, Sterz R. Chronic kidney disease Markov model comparing paricalcitol to calcitriol for secondary hyperparathyroidism: a US perspective. Curr Med Res Opin 2009;25:1221-1234

45. Roggeri DP, Cozzolino M, Mazzaferro S et al. Evaluating targets and costs of treatment for secondary hyperparathyroidism in incident dialysis patients: the FARO-2 study. Int J Nephrol Renovasc Dis 2015; 8: 1–6. doi: 10.2147/IJNRD.S72011

46. Manjarres L, Sanchez P, Cabezas MC et al. Budget impact of secondary hyperparathyroidism treatment in chronic kidney disease in an Ecuadorian social security hospital. BMC Health Serv Res 2016 Aug 26;16:443. doi: 10.1186/s12913-016-1671-4

47. Gal-Moscovici A, Sprague SM. Comparative cost-benefit analyses of paricalcitol and calcitriol in stage 4 chronic kidney disease from the perspective of a health plan. Clin Drug Investig 2007;27(2):105-113

48. Cozzolino M, Ketteler M, Martin KJ et al. Paricalcitolor cinacalcet-centred therapy affects markers of bone mineral disease in patients with secondary hyperparathyroidism receiving haemodialysis: results of the IMPACT-SHPT study. Nephrol Dial Transplant 2014;29(4):899-905. doi: 10.1093/ndt/gfu011. Epub 2014 Feb 4

49. Gutiérrez OM, Mannstadt M, Isakova T et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008; 359: 584–592

50. Khan AM, Chirinos JA, Litt H et al. FGF-23 and the progression of coronary arterial calcification in patients new to dialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 2017–2022

51. Lee GH, Benner D, Regidor DL et al. Impact of kidney bone disease and its management on survival of patients on dialysis. J Ren Nutr 2007; 17: 38–44

52. Tentori F, Hunt WC, Stidley CA et al. for the Medical Directors of Dialysis Clinic Inc. Mortality risk among hemodialysis patients receiving different vitamin D analogs. Kidney Int 2006; 70: 1858–1865

53. Nuijten M, Andress DL, Marx SE et al. Cost Effectiveness of Paricalcitol versus a non-selective vitamin D receptor activator for secondary hyperparathyroidism in the UK: a chronic kidney disease markov model. Clin Drug Investig 2010;30(8):545-557. doi: 10.2165/11536310-000000000-00000

54. Menezes FG, Abreu RM, Itria A. Cost-effectiveness analysis of paricalcitol versus calcitriol for the treatment of SHPT in dialytic patients from the SUS perspective. J Bras Nefrol. 2016;38(3):313-319. doi: 10.5935/0101-2800.20160048

55. Nuijten M, Roggeri DP, Roggeri A et al. Health economic evaluation of paricalcitol(®) versus cinacalcet + calcitriol (oral) in Italy. [corrected]. Clin Drug Investig 2015;35(4):229-238. doi: 10.1007/s40261-014-0264-4

56. Lindberg JS, Moe SM, Goodman WG et al. The calcimimetic AMG 073 reduces parathyroid hormone and calcium x phosphorus in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2003;63:248-254

57. Quarles LD, Sherrard DJ, Adler S et al. The calcimimetic AMG 073 as a potential treatment for secondary hyperparathyroidism of end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2003;14:575-583

58. Shireman TI, Almehmi A, Wetmore JB et al. Economic analysis of cinacalcet in combination with low-dose vitamin D versus flexible-dose vitamin D in treating secondary hyperparathyroidism in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2010;56(6):1108-1116. doi: 10.1053/j.ajkd.2010.07.012

59. Eandi M, Pradelli L, Iannazzo S et al. Economic evaluation of cinacalcet in the treatment of secondary hyperparathyroidism in Italy. Pharmacoeconomics 2010;28(11):1041-1054. doi: 10.2165/11538600-000000000-00000

60. Iannazzo S, Carsi M, Chiroli S. A cost-utility analysis of cinacalcet in secondary hyperparathyroidism in five European countries. Appl Health Econ Health Policy 2012;10(2):127-138. doi: 10.2165/11597980-000000000-00000

61. Belozeroff V, Chertow GM, Graham CN et al. Economic Evaluation of Cinacalcet in the United States: The EVOLVE Trial. Value Health 2015;18(8):1079-1087. doi: 10.1016/j.jval.2015.08.007

62. Ray JA, Borker R, Barber B et al. Cost-effectiveness of early versus late cinacalcet treatment in addition to standard care for secondary renal hyperparathyroidism in the USA. Value Health 2008;11(5):800–808

63. Battistella M, Richardson RM, Bargman JM, Chan CT. Improved parathyroid hormone control by cinacalcet is associated with reduction in darbepoetin requirement in patients with endstage renal disease. Clin Nephrol 2011;76(2):99-103

64. Tanaka M, Yoshida K, Fukuma S. Effects of Secondary Hyperparathyroidism Treatment on Improvement in Anemia: Results from the MBD-5D Study. PLoS One 2016; 11(10): e0164865. Published online 2016 Oct 20. doi: 10.1371/journal.pone.0164865

65. Block GA, Bushinsky DA, Cunningham J et al. Effect of Etelcalcetide vs Placebo on Serum Parathyroid Hormone in Patients Receiving Hemodialysis With Secondary Hyperparathyroidism: Two Randomized Clinical Trials. JAMA 2017;317(2):146-155. doi: 10.1001/jama.2016.19456

66. Fukagawa M, Yokoyama K, Shigematsu T et al. A phase 3, multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of etelcalcetide (ONO-5163/AMG 416), a novel intravenous calcimimetic, for secondary hyperparathyroidism in Japanese haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2017. pii: gfw408. doi: 10.1093/ndt/gfw408

67. Achinger SA, Ayus JC. Left ventricular hypertrophy: is hyperphosphatemia a risk factor in dialysis patients? J Am Soc Nephrol 2006;17(12 Suppl 3):255-261

68. Ketteler M, Block GA, Evenepoel P et al. Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update: what’s changed and why it matters. Kidney Int 2017;92(1):26-36. doi: 10.1016/j.kint.2017.04.006

69. Новокшонов КЮ, Карелина Ю, Земченков А.Ю и др. Результаты скрининга на маркеры минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек среди диализных пациентов Северо-Западного Федерального округа. Нефрология 2016;20(1):36-50. [Novokshonov K, Karelina J, Zemchenkov AY et al. Chronic kidney disease mineral and bone disorder markers in screening study among dialysis patients in north-west Federal region of Russia. Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(1):36-50]

70. Saran R, Robinson B, Abbott KC, et al. US Renal Data System 2016 Annual Data Report: epidemiology of kidney disease in the United States. Am J Kidney Dis 2017;69(3)(suppl 1):1-688

71. Jamal SA, Vandermeer B, Raggi P, et al. Effect of calciumbased versus non-calcium-based phosphate binders on mortality in patients with chronic kidney disease: an updated systematic review and metaanalysis. Lancet 2013;382:1268–1277. Doi: 10.1016/S0140-6736(13)60897-1

72. Block GA, Raggi P, Bellasi A et al. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int 2007;71:438–441

73. Mudge DW, Johnson DW, Hawley CM et al. Do aluminium-based phosphate binders continue to have a role in contemporary nephrology practice? BMC Nephrol 2011;12:20. doi: 10.1186/1471-2369-12-20

74. Ketteler M, Rix M, Fan S et al. Efficacy and tolerability of sevelamer carbonate in hyperphosphatemic patients who have chronic kidney disease and are not on dialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3(4): 1125–1130

75. Slatopolsky EA, Burke SK, Dillon MA. RenaGel, a nonabsorbed calciumand aluminum-free phosphate binder, lowers serum phosphorus and parathyroid hormone. Kidney Int 1999;55(1):299–307

76. Manns B, Klarenbach S, Lee H et al. Economic evaluation of sevelamer in patients with end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2007;22(10):2867-2878

77. Bernard L, Mendelssohn D, Dunn E et al. A modeled economic evaluation of sevelamer for treatment of hyperphosphatemia associated with chronic kidney disease among patients on dialysis in the United Kingdom. J Med Econ 2013;16(1):1–9

78. Suki WN. Dialysis Clinical Outcomes Revisited Investigators. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients: results of a randomized clinical trial. J Ren Nutr 2008;18(1):91–98

79. Daugirdas JT, Blake PG, Ing TS. Handbook of Dialysis (5th ed.). Faculty Bookshelf 2015; 23

80. Floege J, Covic AC, Ketteler M et al. Long-term effects of the iron-based phosphate binder, sucroferric oxyhydroxide, in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2015;30(6):1037-1046. doi: 10.1093/ndt/gfv006

81. Gutzwiller FS, Pfeil AM, Ademi Z et al. Cost Effectiveness of Sucroferric Oxyhydroxide Compared with Sevelamer Carbonate in the Treatment of Hyperphosphataemia in Patients Receiving Dialysis, from the Perspective of the National Health Service in Scotland. Pharmacoeconomics 2015;33(12):1311-1324. doi: 10.1007/s40273-015-0320-9

82. Park H, Rascati KL, Keith MS. Managing oral phosphate binder medication expenditures within the Medicare bundled end-stage renal disease prospective payment system: economic implications for large U.S. dialysis organizations. J Manag Care Spec Pharm 2015; 21(6):507-514

83. Schneider R, Kolios G, Koch BM et al. An economic comparison of surgical and medical therapy in patients with secondary hyperparathyroidism--the German perspective. Surgery 2010;148(6):1091-1099. doi: 10.1016/j.surg.2010.09.009

84. Komaba H, Moriwaki K, Goto S. et al. Cost-effectiveness of cinacalcet hydrochloride for hemodialysis patients with severe secondary hyperparathyroidism in Japan. Am J Kidney Dis 2012;60(2):262-271. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.12.034

85. Trunzo JA, McHenry CR, Schulak JA, Wilhelm SM. Effect of parathyroidectomy on anemia and erythropoietin dosing in end-stage renal disease patients with hyperparathyroidism. Surgery 2008;144(6):915-918; discussion 919. doi: 10.1016/j.surg.2008.07.026

86. Chow TL, Chan TT, Ho YW, Lam SH. Improvement of anemia after parathyroidectomy in Chinese patients with renal failure undergoing long-term dialysis. Arch Surg 2007;142(7):644-648

87. Belozeroff V, Cooper K, Hess G, Chang CL. Healthcare use and costs before and after parathyroidectomy in patients on dialysis. BMC Health Serv Res 2013;13:248. doi: 10.1186/1472-6963-13-248.

88. Герасимчук РП, Кондаков СБ, Земченков АЮ и др. Коррекция умеренного вторичного гиперпаратиреоза местными инъекциями препаратов витамина D в паращитовидные железы. Нефрология и диализ 2015; 17(1): 58-66 [Gerasimchuk RP, Kondakov SB, Zemchenkov AYu et al. The correction of secondary hyperthyroidism by local vitamin D injection in parathyroid glands. Nephrology and dialysis 2015; 17(1): 58-66]

89. Земченков АЮ, Герасимчук РП, Новокшонов КЮ и др. Сравнительный анализ эффективности паратиреоидэктомии и местных инъекций активаторов рецепторов витамина D в паращитовидные железы. Нефрология 2016; 20(4):80-92 [Zemchenkov AY, Gerasimchuk RP, Novokshonv KY et al. Comparative analysis of the parathyroidectomy and local vitamin D receptor activator injections into parathyroid glands. Nephrology (Saint-Petersburg) 2016;20(4):80-92]


Об авторах

К. А. Вишневский
Городская больница №15
Россия

Вишневский Константин Александрович - кандидат медицинских наук, заведующий отделением хронического гемодиализа.

198205, Санкт-Петербург, ул. Авангардная, д. 4; 197022, Санкт-Петербург, ул. ЛьваТолстого, д. 17, (812) 736-93-42


А. Ю. Земченков
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Россия

Земченков Александр Юрьевич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры нефрологии  и  диализа ПСПГМУ им. акад. И.П. Павлова; доцент кафедры внутренних болезней и нефрологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 17; 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41, (812)2757328



Р. П. Герасимчук
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Россия

Герасимчук Роман Павлович - кандидат медицинских наук, кафедра внутренних болезней и нефрологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

191015, Санкт-Петербург,   ул.   Кирочная,   д.   41, (812)2757328



А. Ш. Румянцев
Санкт- Петербургский государственный университет; Первый Санкт- Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

Румянцев Александр Шаликович - доктор медицинских наук, проф. кафедра пропедевтики внутренних болезней ПСПГМУ им. акад. И.П. Павлова; кафедра факультетской терапии медицинского факультета СПГУ.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 17; 199034, Санкт-Петербург, Университетская набережная, д. 7/9, (812)2340165



А. В. Смирнов
Первый Санкт- Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

Смирнов Алексей Владимирович - проф. доктор медицинских наук, заведующий кафедрой пропедевтики   внутренних   болезней ПСПГМУ им. акад. И.П. Павлова.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 17, (812)2340165


С. А. Парцерняк
Городская больница №15
Россия

Парцерняк Сергей Александрович - доктор медицинских наук, проф., зам. главного врача по терапии  ГБ №15; , кафедра госпитальной терапии и кардиологии им. М. С. Кушаковского СЗГМУ им. И.И. Мечникова

198205, Санкт-Петербург, ул. Авангардная, д. 4; 191015,, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41, (812) 7350766



П. В. Марютин
Городская больница №15
Россия

Марютин Петр Викторович - кандидат медицинских наук, исполняющий   обязанности   главного   врача.

198205, Санкт-Петербург,   ул.   Авангардная,   д. 4, Санкт-Петербург, (812) 7350766


Для цитирования:


Вишневский К.А., Земченков А.Ю., Герасимчук Р.П., Румянцев А.Ш., Смирнов А.В., Парцерняк С.А., Марютин П.В. ФАРМАКОЭКОНОМИКА ЛЕЧЕНИЯ МКН–ХБП: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Нефрология. 2018;22(1):38-51. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-38-51

For citation:


Vishnevskii K.A., Zemchenkov A.Yu., Gerasimchuk R.P., Rumyantsev A.S., Smirnov A.V., Partsernyak S.A., Maryutin P.V. PHARMACOECONOMIC OF CKD-MBD TREATMENT: LITERATURE REVIEW. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(1):38-51. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-38-51

Просмотров: 335


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)