Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ПРИМЕНЕНИЕ ЦИКЛОФОСФАМИДА В РУТИННОЙ ПРАКТИКЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АУТОИММУННЫХ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: ОБЗОР

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-104-113

Полный текст:

Аннотация

Циклофосфамид (ЦФ) – алкилирующий агент, широко используемый для лечения как злокачественных новообразований, так и для терапии множества ревматических болезней. Ошибки при применении этого препарата могут привести к снижению его эффективности или увеличению лекарственной токсичности. Целью  настоящего исследования было структурировать режим применения ЦФ, а также  разработать фармакотерапевтическое пособие для  пациентов. Режим применения ЦФ можно разделить на три этапа: до химиотерапии, введение ЦФ, после химиотерапии, что учитывает лекарственные препараты, назначаемые до и после введения ЦФ с целью предупреждения побочных эффектов, включая тошноту  и геморрагический цистит. Побочные эффекты могут  проявиться в лабораторных тестах: так,  применение препарата требует клинического наблюдения за уровнями лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и натрия, а также  коррекции дозы ЦФ при заболевании почек. ЦФ может быть причиной других редких, но серьезных побочных эффектов, например, гепатотоксичности, тяжелой гипонатриемии, сердечной недостаточности. Другие побочные реакции  включают потерю волос, аменорею  и менопаузу. В режим применения ЦФ мы также  внесли рекомендации для пациентов после химиотерапии. Описана совместимость инъекционной формы с растворителем, как и стабильность лекарственного вещества и время введения. Целью  предложенного режима являются рациональное использование ЦФ и предотвращение побочных эффектов  и рецидивов заболевания – факторов,  снижающих клиническую эффективность.

Для цитирования:


Телес К.А., Медейрос-Соуза П., Лима Ф.К., де Араужу Б.Г., Лима Р.К. ПРИМЕНЕНИЕ ЦИКЛОФОСФАМИДА В РУТИННОЙ ПРАКТИКЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АУТОИММУННЫХ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: ОБЗОР. Нефрология. 2018;22(1):104-113. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-104-113

For citation:


Teles K.A., Medeiros-Souza P., Lima F.C., de Araújo B.G., Lima R.C. CYCLOPHOSPHAMIDE ADMINISTRATION ROUTINE IN AUTOIMMUNE RHEUMATIC DISEASES: A REVIEW. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(1):104-113. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-104-113

ВВЕДЕНИЕ

Циклофосфамид (ЦФ) представляет собой ал- килирующий агент, который широко использует­ся для лечения злокачественных опухолей, таких как рак молочной железы [1], множественная мие- лома [2], а также заболеваний почек, включая не­фротический синдром, рефрактерный к терапии глюкокортикостероидами, и фокальный сегмен­тарный гломерулонефрит; этот препарат может быть также применим в качестве терапии раз­личных ревматических заболеваний [3-5], в том числе пузырчатки (также называемой пемфигоид слизистой оболочки) [4], ревматоидного артрита [5], ювенильного дерматомиозита [6], склеродер­мии [7, 8], интерстициальных заболеваний легких [7], волчаночной васкулопатии [9], системных васкулитов и рефрактерной к терапии люпусассоциированной тромбоцитопенической пурпу­ры [10]. Также другим показанием к назначению ЦФ является нейромиелит зрительного нерва [11]. У детей ЦФ может быть использован для лечения нефротического синдрома и системной красной волчанки [12, 13].

Путь введения ЦФ может быть пероральным или внутривенным [14]. Внутривенное введение является наиболее распространенным в ревмато­логии, принимая во внимание исследования, по­казывающие одинаковую эффективность внутри­венно введенного препарата в сравнении с пероральным путем, но меньшую токсичность, напри­мер, в отношении преждевременного угасания функции яичников, тяжелых инфекций и общего воздействия акролеина (токсичного метаболита ЦФ) на мочевые пути [15]. Перорально ЦФ назна­чают ежедневно (каждые 24 ч), в то время как вну­тривенно препарат вводят пульсами, а доза кор­ректируется в соответствии с гематологической и почечной токсичностью [16].

Введение ЦФ пульсами может быть ежене­дельно или ежемесячно, в комбинации с глюкокортикоистероидами и другими химиотерапевти­ческими средствами, таким образом, чтобы леча­щий врач мог контролировать минимальные пока­затели клинического анализа крови (nadir - самый низкий уровень) при применении ЦФ [16-18]. ЦФ может вызвать некоторые нежелательные эффек­ты, которые, когда установлена их связь с лекар­ством, классифицируются как побочные эффекты на препарат. Побочный эффект может быть опре­делен как непреднамеренная и угрожающая жиз­ни реакция организма, развившаяся при обычно применяемых дозах с целью профилактики, диа­гностики, лечения заболевания или модификации физиологических функций организма [19].

В качестве серьезного рассматривается такое явление, которое происходит в небольшом про­центе случаев, но может привести к необратимо­му повреждению организма, например, к смерти, врожденным аномалиям, дефектам при рождении или ситуациям, требующим постоянной госпита­лизации [19]. К основным побочным реакциям, связанным с применением ЦФ, относят:

  • супрессию костного мозга;
  • восприимчивость к инфекциям;
  • стерильность и аменорею [18];
  • нефротоксичность;
  • цистит [18-19];
  • сердечно-сосудистые осложнения (например, синусовая брадикардия, перикардит, миокардит и сердечная недостаточность) [20].

Дети и подростки, которые получили высокие дозы ЦФ, более склонны к повреждению зубов и снижению выработки слюны. ЦФ также является тератогенным [21]. К поздним осложнениям ЦФ относятся новообразования [18]. Так, отмечено повышение частоты рака мочевого пузыря, адено­карциномы пищевода и легких, которые обычно проявляются спустя два года после лечения [18].

Учитывая побочные эффекты ЦФ, необходи­мо, чтобы врач принимал все меры предосторож­ности. Выраженность побочных реакций сильнее при внутривенном введении ЦФ, поскольку при этом способе препарат не всасывается, его дей­ствие развивается быстрее, а само вещество не проходит первый этап метаболизма, в результате чего биодоступность, т.е. концентрация для ока­зания фармакологического действия, становится пропорционально выше в сравнении с пероральным приемом ЦФ [22, 23]. Еще одним важным аспектом являются ошибки, связанные непосред­ственно с введением инъекционных форм препа­рата [24].

Известно, что применение инъекций часто свя­зано с медицинскими ошибками, классифицируе­мыми как серьезные [22]. Они составляют 21,1% от всех осложнений и подразделяются на связан­ные с риском загрязнения, частотой применения и разведением [25]. При парентеральном введении лекарственного средства, особенно внутривенно, они могут привести к побочным эффектам [19].

Кроме явно медицинских, необходимо учиты­вать финансовые расходы, связанные с ошибками введения препарата. В Бразилии годовая стои­мость химиотерапевтических препаратов превы­шает 1,1 млн реалов, и эта величина может уве­личиться в связи с ошибками при внутривенном введении лекарств [24].

Таким образом, важно учитывать, что эти рас­ходы могут быть значительно увеличены при возникновении неблагоприятных событий [26]. Неблагоприятным событием является любое не­благоприятное медицинское явление, которое происходит с пациентом на фоне лечения, но без прямой причинно-следственной связи с этим ле­чением [19].

Таким образом, важно стандартизировать вве­дение парентеральных лекарственных средств и обеспечить их рациональное использование, кото­рое можно определить как получение пациентом надлежащего лекарственного вещества в коррект­ной дозе в течение адекватного периода времени и с наименьшими финансовыми затратами [27].

Если принимать во внимание рациональное использование лекарственных средств, важно разработать стандарты парентерального введения ЦФ. Цель этого исследования, проведенного на основе обзора литературы, - разработать рутин­ный режим введения ЦФ в ревматологических отделениях и создать фармакотерапевтические рекомендации для достижения максимальной эф­фективности лечения пациентов.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Режим введения ЦФ

Режим инфузии ЦФ был разработан с целью повышения биологической доступности (эффек­тивности) и минимизации побочных реакций, что в результате обеспечивает лучшую перено­симость этого препарата пациентами. Протокол был разделен на этапы для облегчения понимания медперсоналом и воспроизводства схем дозиро­вания ЦФ. Лекарственные препараты первого этапа (до химиотерапии) и третьего этапа (после химиотерапии) - медикаменты, назначаемые с целью предотвращения основных побочных ре­акций в результате введения ЦФ (второй этап), включая тошноту, рвоту, геморрагический цистит. Описаны методы контроля и лечения побочных реакций, в том числе со стороны лабораторных показателей, как и применение ЦФ при дисфунк­ции почек. Освещены также редкие, но серьезные побочные явления.

Были выявлены наиболее распространенные побочные реакции, на основе чего лечащий врач может дать пациентам указания по основным ме­рам предосторожности, которые необходимо вы­полнять, находясь на домашнем режиме после введения ЦФ. Эти меры необходимы для предот­вращения или минимизации негативных послед­ствий и повышения приверженности к терапии.

Кроме того, были установлены совместимость этих инъекционных препаратов с растворителем, стабильностью и длительностью времени инфузии. Была разработана последовательность введе­ния этих препаратов с целью повышения эффек­тивности ЦФ и уменьшения появления побочных реакций.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Режим введения ЦФ состоял их трех этапов: до химиотерапии, введение ЦФ и после химиоте­рапии. Была стандартизирована внутривенная ги­дратация кристаллоидными заместителями объе­ма крови (0,9% раствор натрия хлорида) с целью предотвращения геморрагического цистита [28]. Кроме того, разработаны последовательность введения препарата, количество разбавителя при необходимости разведения, время и график инфузии, а также лабораторные анализы, которые должны контролироваться до и после введения ЦФ, как и руководство для пациента.

В табл. 1 отражена схема введения ЦФ [3, 5, 20, 29-42], табл. 2 описывает руководство для пациента [44-50]. Серьезные и редкие побоч­ные реакции, которые должны мониторировать­ся, - гепатотоксичность [3], гипонатриемия [45] (концентрация натрия в сыворотке в этом случае 135 ммоль/л [пересчет натрия как одновалент­ного иона 1 ммоль/л=1 мэкв/л]) [45], сердечно­сосудистая недостаточность в результате кардиотоксичности ЦФ [36]. Среди других серьезных побочных реакций ЦФ аменорея [18], ранняя ме­нопауза [46] и выпадение волос [3].

 

Табл. 1. Режим введения циклофосфамида (ЦФ) при аутоиммунных ревматических заболеваниях. aShepherd et al. [29]; bHawthorn; eCunningham [30]; cJordan et al. [31]; dTurner et al. [32]; eTrissel [33]; fHaubitz et al. [34]; gMardegan et al. [35]; hDi Lisi et al. [36]; iSalido et al. [37]; jCalixto-Lima et al. [38]; kLotan et al. [20]; lZahn et al. [39]; mMilman [40]; nMotaet al. [5]; oMcDermid and Lonnerdal [41]; pCentro de Oncologia Unimed Birigui [42]; qSubramaniam et al. [3]; rMota et al. [43]. ФР - изот. р-р натрия хлорида; ЦФ - циклофосфамид; в/в - внутривенно.

Табл. 2. Рекомендации для пациентов, получающих циклофосфамид. aInstituto Estadual de Hematologia Arthur de Siqueira [44]; bBruining et al. [45]; cGonzalez et al. [46]; dOtero Lopez [47]; eMedeiros-Souza et al. [48]; fMesna [49]; gTaketomo et al. [50].

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Ошибки при назначении лекарства могут сни­зить эффективность лечения и увеличить возник­новение побочных реакций, как и финансовые затраты на лечение [24]. В ретроспективном ис­следовании, проведенным в стационарах Испании в период с 2008 по 2010 г., оценивали стоимость лечения и неблагоприятные события. Были вы­явлены 245 320 случаев применения ЦФ с общей стоимостью от 1 308 791 97 евро. Около 6,8% па­циентов имели побочные эффекты, что увеличи­вало стоимость лечения на 16,2%. Шесть из деся­ти неблагоприятных событий, которые наиболее обременили бюджет больниц, произошли в опера­ционных, что соответственно увеличило затраты на 6,7% [26].

Проспективное исследование, проведенное в период с августа по ноябрь 1999 года и в период с января по май 2000 года, выявило 1800 ошибок, допущенных у 1663 пациентов. Количество об­ращений за медицинской помощью по причинам, связанным с лекарствами (вероятным и возмож­ным), составило 215 (11,9%). Из этих обращений 108 (50,2%) были по поводу побочных реакций, 100 (46,5%) - отсутствия эффективности терапии в связи с неадекватной дозой и 7 (3,3%) - инток­сикации. В соответствии с (модифицированны­ми) критериями Шумока (Schumock) и Торнтона (Tornton), 68,4% проблем, связанных с лекарства­ми, считаются предотвратимыми [47].

График дозирования ЦФ разработан с учетом наиболее частых побочных реакций, стратегии назначения при почечной дисфункции и последо­вательности применения в периоде до химиотера­пии, введения ЦФ и после химиотерапии, вклю­чая дозы всех сопутствующих препаратов, их раз­ведение и время инфузии.

Основные стратегии по предотвращению по­бочных реакций ЦФ включили лечение геморра­гического цистита, тошноты и рвоты [18]. Введе­ние этих препаратов соответствует обоснованной полипрагмазии, когда назначение лекарственного средства выполняют для коррекции побочного действия другого препарата [48].

Были предложены несколько стратегий по уменьшению частоты геморрагического цисти­та, включая увеличение гидратации и назначение месны и фуросемида [28, 29]. В случае поражения почек тяжелой степени предпочтительным явля­ется назначение месны вместо гидратации в свя­зи с необходимостью ограничивать потребление жидкости у таких пациентов [20, 29].

С целью предотвращения геморрагического цистита месна назначается в дозе, эквивалентной 60% от дозы ЦФ, и делится на три введения: 20% за 15 мин до введения ЦФ, 20% непосредственно после введения ЦФ и 20% через 4 или 8 ч после введения ЦФ [28]. Месна уменьшает депозицию акролеина (метаболита ЦФ) в мочевом пузыре, предотвращая таким образом развитие геморра­гического цистита и рака мочевого пузыря [18].

C целью уменьшения экспозиции акролеина в мочевиделительном тракте пациент должен быть хорошо гидратирован до, во время и после введе­ния ЦФ. Таким образом, за 60 мин до введения ЦФ пациент должен получить через венозный до­ступ около 1 л кристаллоидного раствора (натрия хлорид 0,9%) в течение 1 ч [51].

Сам ЦФ может быть введен в любое время. В свою очередь, инфузия месны зависит от введения ЦФ [28]. Месна может быть назначена перорально или парентерально (подкожно и внутривенно) [28].

Пероральное введение месны имеет как пре­имущество в виде удобного дозирования, так и некоторые недостатки, например, более частые тошноту и рвоту [49, 50]. Другой фактор, ограни­чивающий пероральное применение этого препа­рата, - более низкая биодоступность по сравне­нию с парентеральным путем в связи особенно­стями метаболизма, а также потенциальное сни­жение абсорбции в результате рвоты, вызванной ЦФ [31]. Принимая во внимание рациональность применения лекарственных средств как для паци­ента, так и для общества, пероральное введение месны все же имеет преимущество в виде более ощутимого снижения стоимости госпитализации и трудовых затрат среднего медперсонала [51]. В этом контексте существует еще один возможный недостаток в виде отсутствия у пациента привер­женности к лечению, в результате чего у врача нет полной уверенности в адекватности принятой па­циентом перорально дозы месны [52].

Преимущество введения месны внутривенно в том, что вещество не всасывается в желудочно­кишечном тракте и начинает действовать быстрее по сравнению с пероральным путем [22, 23, 53]. Недостатком парентерального введения являют­ся повышенный риск контаминации, ошибки в назначении, меньшее удобство в дозировании и увеличение продолжительности госпитализации [23, 53].

Однако применение месны с целью предот­вращения геморрагического цистита у пациентов, получающих ЦФ в терапевтических дозах для лечения ревматических заболеваний, является спорным; так, месна может быть заменена соот­ветствующим объемом гидратации в объеме око­ло 6 л/сут в сочетании с диуретиками или гидрата­цией в объеме из расчета 3 л/м2/сут [54].

Фуросемид вводится после завершения инфу- зии ЦФ в дозе 20 мг с целью стимуляции диуреза, который в синергизме с месной уменьшает экс­позицию акролеина в уротелии [55]. Максималь­ная концентрация фуросемида является 10 мг/мл болюсно с достижением терапевтической кон­центрации 10 мг/мл/мин [55]. Вторая доза месны (20% от дозы ЦФ) вводится в интервале между 15 и 30 мин после введения ЦФ [28].

Рвота и тошнота считаются частыми побоч­ными реакциями химиотерапии, как и в случае лечения ЦФ [31], который включен во многие хи­миотерапевтические режимы. Тошнота, вызван­ная введением исключительно ЦФ (отдельно от других препаратов терапевтической схемы), клас­сифицируется как поздняя [56]. Таким образом, ондансетрон не требуется для предотвращения этого побочного эффекта [56]. Снижение эф­фективности ЦФ является еще одной причиной, по которой применение ондансетрона нецеле­сообразно до ЦФ [57].

Данное снижение эффективности обусловле­но тем, что ондансетрон является ингибитором CYP2B [58]. ЦФ - пролекарство, которое должно быть активировано CYP2B с последующим обра­зованием 4-гидроксициклофосфамида и алдофосфамида. Эти метаболиты транспортируются в ме­сто действия, где они подвергаются спонтанному расщеплению с образованием иприта фосфора- мида, дающего непосредственные фармакологи­ческие эффекты [58].

Кроме того, перед химиотерапией в качестве профилактики анафилактического шока и как противорвотное средство может быть добавлен дексаметазон [59]. Предпочтительно вводить дек- саметазон таким образом, чтобы его пик совпадал с пиком активности физиологических кортикосте­роидов, который обычно приходится на 8 ч утра и 16 ч вечера [58]. Пика концентрация дексамета- зона в плазме достигает в течение 60 мин, а дей­ствие лекарства наступает через 30 мин [55, 60]. Таким образом, введение дексаметазона следует начинать утром за 30 мин до введения ЦФ, пред­почтительно 7.30 утра [58].

В связи с тем, что рвота при применении ЦФ является отсроченной [56], а также снижается эф­фективность ЦФ в случае назначения ондансетро- на до введения ЦФ, ондансетрон (8 мг перораль­но [31, 61] через 6 и 14 или через 8 и 16 ч после химиотерапии в максимальной дозе 16 мг после химиотерапии, не превышая 32 мг/сут) является последним в ряду препаратов, используемых для профилактики рвоты, вызванной ЦФ [31].

Другие важные побочные реакции ЦФ вклю­чают в себя гематологическую токсичность [18], почечную дисфункцию [20], гипонатриемию [45, 62], неврологические нарушения [45], аменорею [18], раннюю менопаузу [46], выпадение волос [3], редко гепатотоксичность [3] и отсроченное развитие рака [18]. Доза ЦФ для лечения систем­ной красной волчанки, в том числе при нервно­психических и/или гематологических расстрой­ствах, IV классе волчаночного нефрита и других тяжелых проявлениях системной красной волчан­ки, составляет 0,5-1 г/м2 внутривенно ежемесяч­но [5, 62] с коррекцией дозы у пациентов с гема­тологической токсичностью и почечной недоста­точностью [20, 63]. Гематологические побочные реакции ЦФ классифицируются как серьезные, так как они ассоциированы с высокой заболевае­мостью [19, 64]. NADIR - минимальные показа­тели клинического анализа крови, допустимые для назначения следующего цикла химиотерапии [65]. Основные гематологические тесты включа­ют оценку тромбоцитов, нейтрофилов и лейкоци­тов. Нейтропения определяется как уменьшение абсолютного числа нейтрофилов меньше 1500 кл/ мкл [65]. Основные причины нейтропении вклю­чают гематологические патологии, аутоиммун­ные заболевания, инфекции, побочные реакции лекарств, химиотерапию и лучевую терапию [65]. Тромбоцитопения характеризуется снижением количества тромбоцитов менее 100000/мм3 [65]. В случае снижения тромбоцитов меньше 81*109/л в сочетании с лейкопенией лечение ЦФ должно быть прекращено до тех пор, пока тромбоциты не возрастут до 99*109/л [65]. ЦФ, однако, может быть использован в лечении рефрактерной тромбоцитопенической пурпуры, как и других гема­тологических расстройств: тромбоцитопении и микроангиопатической гемолитической анемии. Лейкопению [10] диагностируют при снижении лейкоцитов менее 3500/мм3 [65].

Гепатотоксичность - побочная реакция ЦФ, развивающаяся обычно при введении больших доз [3]. Когда имеет место гепатотоксичность на фоне применения низких доз, реакцию рассма­тривают как редкое, но серьезное явление [19, 64].

Острая печеночная недостаточность, развившаяся спустя 24 ч после введения низкой дозы (200 мг) ЦФ, описана в клиническом случае у 48-летнего пациента китайского происхождения с прогресси­рующим гломерулонефритом при гранулематозе Вегенера [3]. Диагноз гранулематоза с полиангии- том был установлен при выявлении патологиче­ских симптомов при осмотре и с-ANCA [3]. Паци­ент в качестве терапии получил высокие дозы ме- тилпреднизолона, плазмаферез, гемодиализ и ЦФ в низкой дозе внутривенно [3]. Были исключены другие факторы, которые могли бы быть связаны с гепатотоксичностью, включая противогрибко­вые препараты, ВИЧ, гепатиты В и С [3]. Уровень аланинаминотрасферазы (АЛТ) в день введения 200 мг ЦФ повысился с 41 до 336 ЕД/л с достиже­нием пика на следующий день 566 ЕД/л [3]. Две недели спустя пациенту была введена очередная доза ЦФ (200 мг), и концентрация АЛТ достигла 1253 ЕД/л [3]. Биопсия печени была невозможна, поскольку пациент имел коагулопатию [3]. Дру­гой лабораторный параметр, который должен кон­тролироваться, - уровень натрия. Гипонатриемия является одним из электролитных нарушений, вы­являемым в клинической практике [45]. Хотя во многих случаях гипонатриемия незначительна и малосимптомна, она считается клиническим зна­чимым событием, ассоциированным с высокой заболеваемостью и смертностью. Неврологиче­ские симптомы гипонатриемии возникают при уровне натрия менее 125 ммоль/л [66]. Проявле­ния гипонатриемии - нарушение центральной нервной системы, такие как судороги, а также стойкое повреждение центральной нервной си­стемы и смерть [66]. Синдром неадекватной се­креции антидиуретического гормона (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion; SIADH) был описан в клиническом случае и был связан с внутривенным введением ЦФ в дозе от 500-1000 мг/м2 с последующим снижением концентрации сывороточного натрия менее 120 ммоль/л и развитием у пациента неврологических симптомов [62].

ЦФ также является кардиотоксичным. Эхокардиография, неинвазивный метод мониторинга функций сердечно-сосудистой системы, исполь­зуется в качестве рутинного обследования у боль­ных, получающих иммуносупрессию [36]. Дру­гими неинвазивными применяемыми методами являются ЭКГ и 24-часовое холтеровское мони­торирование [36]. Инвазивные методы, такие как сцинтиграфия, магнитно-резонансная томогра­фия и биопсия сердца, могут быть использованы в случае побочных реакций, классифицируемых как серьезные [36].

Другие побочные реакции ЦФ включают аме­норею, менопаузу и поздний рак, например, аде­нокарциному пищевода, легких и мочевого пу­зыря [18, 46]. ЦФ вводили в дозе 750-1000 мг/м2 женщинам в возрасте до 51 лет в многоцентровом исследовании LUMINA (Lupus in minorities, nature versus nurture) [46]. Были выявлены снижение функции и недостаточность половых желез в виде аменореи в течение более шести месяцев у жен­щин, не переносивших гистерэктомию [46]. ЦФ был также связан с тератогенностью [18].

Коррекция дозы ЦФ при почечной дисфунк­ции проводится только в тяжелых случаях, когда клиренс креатинина менее 10 мл/мин. Режим ле­чения ЦФ должен быть модифицирован в виде ре­дукции дозы на 25% и дополнительного введения 50% дозы после диализа [34].

Разведение препарата при рутинном примене­нии ЦФ выполняли с целью поддержания макси­мально возможной концентрации лекарственного средства в неионизированной форме [58]. Оцени­вали два параметра: совместимость лекарствен­ного средства и разбавителя (изотон. р-р, раствор декстрозы или Рингера) и время стабильности препарата в последнем. Предпочтение было отда­но веществам, определяющим более длительную стабильность ЦФ, а значит, более эффективное лечение [33].

Данные о совместимости и стабильности препарата с одним разбавителем и его предпо­чтительное использование позволяют облегчить работу среднего медицинского персонала и пре­дотвратить фармакологические взаимодействия, которые могли вызывать ионизацию ЦФ и сниже­ние его эффективности [67].

Еще один важный аспект при лечение ЦФ - объяснение пациенту цели лечения. Исследова­ние, выполненное в Натале (северный город Бра­зилии) в группе 40 пациенток с системной крас­ной волчанкой в госпитале Onofre, показало, что пациентки, которые правильно понимали процесс лечения и саму природу болезни, были более при­вержены лечению. Пациентки были достаточно информированы о возможных побочных эффек­тах и лечебно-профилактических мероприятиях, направленных на их минимизацию [68].

Публикации о неблагоприятных событиях яв­ляются важными для мониторинга безопасности лекарственных средств после разрешения их вы­пуска для продажи органами здравоохранения в каждой стране [69]. Этот обзор, посвященный ЦФ, предназначен для стандартизации примене­ния ЦФ специалистами и минимизации неблаго­приятных последствий, так называемых побоч­ных реакций лекарственного вещества [19].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Режим введения ЦФ был разработан с целью увеличения площади под кривой (AUC) для ЦФ и достижения необходимого качества лечения, на­правленного на минимизацию частоты побочных реакций, которые, если не будут предотвращены вовремя, повлекут за собой вред для пациента, например, в виде учащения рвоты или депозиции акролеина в мочевом пузыре. Ведение побочных реакций в отношении изменения лабораторных тестов описано в виде руководства по их своев­ременному выполнению у пациента. Даже редкие побочные реакции были выделены, так как они могут привести к высокой заболеваемости. По­скольку рациональное использование ЦФ повы­шает безопасность лечения и снижает затраты, связанные с назначением этого химиопрепарата, избежание ошибок в назначении ЦФ должно яв­ляться основной целью.

Список литературы

1. Burkard ME, Wisinski KB, Njiaju UO et al. Feasibility of 4 cycles of docetaxel and cyclophosphamide every 14 days as an adjuvant regimen for breast cancer: a Wisconsin Oncology Network study. Clin Breast Cancer 2014; 14: 205–211

2. Huang BT, Tan Y, Zhao WH et al. How to determine bortezomib-based regimen for elderly patients with multiple myeloma: PAD versus CBd, an observational study. J Cancer Res Clin Oncol 2014; 140: 303–309

3. Subramaniam SR, Cader RA, Mohd R et al. Low-dose cyclophosphamide-induced acute hepatotoxicity. Am J Case Rep 2013; 14: 345–349

4. Munyangango EM, Le Roux-Villet C, Doan S et al. Oral cyclophosphamide without corticosteroids to treat mucous membrane pemphigoid. Br J Dermatol 2013; 168: 381–390

5. Mota LM, Cruz BA, Brenol CV et al. Consenso 2012 da Sociedade Brasileira de Reumatologia para o tratamento da artrite reumatoide. Rev Bras Reumatol 2012; 52: 152–174

6. Rosa Neto NS, Goldenstein-Schainberg C. Dermatomiosite juvenil: revisão e atualizac¸ão em patogênese e tratamento. Rev Bras Reumatol 2010; 503: 299–312

7. Broad K, Pope JE. The efficacy of treatment for systemic sclerosis interstitial lung disease: results from a meta-analysis. Med Sci Monit 2010; 16: RA 187–190

8. Appenzeller S, Sampaio-Barros PD, Samara AM, Marques Neto JF. Crise renal como manifestac¸ão inicial de esclerosesistêmica sine scleroderma. Rev Bras Reumatol 2004; 44: 87–89

9. Chu H, Wu LH, Song D et al. Noninflammatory necrotizing vasculopathy in lupus nephritis: a single-center experience. Lupus 2014; 23: 20–30

10. Campos LM, Spadoni MS, Michelin CM et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura at presentation of juvenile systemic lupus erythematosus patients. Rev Bras Reumatol 2013; 53: 120–126

11. Yaguchi H, Sakushima K, Takahashi I et al. Efficacy of intravenous cyclophosphamide therapy for neuromyelitis optica spectrum disorder. Intern Med 2013; 52: 969–972

12. Hobbs DJ, Barletta GM, Rajpal JS et al. Severe paediatric systemic lupus erythematosus nephritis – a single-centre experience. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 457–463

13. Lehman TJ, Singh C, Ramanathan A et al. Prolonged improvement of childhood onset systemic lupus erythematosus following systematic administration of rituximab and cyclophosphamide. Pediatri Rheumatol Online J 2014; 12: 3

14. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B et al. Cyclophosphamide for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000: CD001157

15. Cox PJ. Cyclophosphamide cystitis – identification of acrolein as the causative agent. Biochem Pharmacol 1979; 28: 2045–2049

16. Mavragani CP, Moutsopoulos HM. Lupus nephritis: current issues. Ann Rheum Dis 2003; 62: 795–798

17. Dupuis LL, Boodhan S, Holdsworth M et al. Guideline for the prevention of acute nausea and vomiting due to antineoplastic medication in pediatric cancer patients. Pediatr Blood Cancer 2013; 60: 1073–1082

18. Furst DE, Tseng CH, Clements PJ et al. Adverse events during the Scleroderma Lung Study. Am J Med 2011; 124: 459–467

19. US Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Guidance for industry and investigators: safety reporting requirements for INDs and BA/BE Studies. MD: Silver Spring; 2012. p. 29. Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs//Guidances/UCM227351.pdf [accessed 08.08.14]

20. Lotan E, Leader A, Lishner M et al. Unrecognized renal insufficiency and chemotherapy associated adverse effects among breast cancer patients. Anticancer Drugs 2012; 23: 991–995

21. Hsieh SG, Hibbert S, Shaw P et al. Association of cyclophosphamide use with dental developmental defects and salivary gland dysfunction in recipients of childhood antineoplastic therapy. Cancer 2011; 117: 2219–2227

22. Andrade ED. Te ra p ê utica medicamentosa em odontologia:procedimentos clínicos e uso de medicamentos nasprincipais situac¸ões da prática odontológica. São Paulo: Artes Médicas; 1998

23. Fuchs FD, Wannamacher L. Farmacologia clínica: fundamentos da terapêutica racional. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 1992

24. Wannmacher L. Erros: evitar o evitável. Uso racional demedicmanetos: tema selecionados, vol. 2; 2005. p. 1–6. Available at: http://www.saudedireta.com.br/docsupload/1284734732novoeromedico.pdf [accessed08.08.14]

25. Melo LR, Pedreira MLG. Erros de medicac¸ão em pediatria: análise da documentac¸ão de enfermagem no prontuário dopaciente. Rev Bras Enferm 2005; 58: 180–185

26. Allué N, Chiarello P, Bernal Delgado E et al. Impacto económico de los eventos adversosen los hospitales espa˜noles a partir del Conjunto Mínimo Básico de Datos. Gac Sanit 2014; 28: 48–54

27. Medeiros EFF, Moraes CF, Karnikowski M et al. Intervenc¸ão interdisciplinar enquantoestratégia para o Uso Racional de Medicamentos em idosos. Ciênc Saúde Coletiva 2011; 16: 3139–3149

28. Schuchter LM, Hensley ML, Meropol NJ, Winer EP. Update of recommendations for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology, Chemotherapy, and Radiotherapy. J Clin Oncol 2002; 20: 2895–2903

29. Shepherd JD, Pringle LE, Barnett MJ et al. Mesna versus hyperhydration for the prevention of cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis in bone marrow transplantation. J Clin Oncol 1991; 9: 2016–2020

30. Hawthorn J, Cunningham D. Dexamethasone can potentiate the anti-emetic action of a 5HT3 receptor antagonist on cyclophosphamide induced vomiting in the ferret. Br J Cancer 1990; 61: 56–60

31. Jordan K, Sippel C, Schmoll HJ. Guidelines for antiemetic treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting: past, present, and future recommendations. Oncologist 2007; 12: 1143–1150

32. Turner N, Stewart J, Barnett F, White S. Syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone secretion secondary to carboplatin after docetaxel-carboplatin-trastuzumab combination for early stage HER-2 positive breast cancer. Asia Pac J Clin Oncol 2012; 8: e9–11

33. Trissel LA. Handbook on injectable drugs. 17th ed. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2013

34. Haubitz M, Bohnenstengel F, Brunkhorst R et al. Cyclophosphamide pharmacokinetics and dose requirements in patients with renal insufficiency. Kidney Int 2002; 61: 1495–1501

35. Mardegan LC, Soledade C, Sachetto Z et al. Síndrome de Churg Strauss: umavasculite rara. Rev Bras Reumatol 2004; 44: 179–184

36. Di Lisi D, Bonura F, Macaione F et al. Chemotherapyinduced cardiotoxicity: role of the tissue Doppler in the early diagnosis of left ventricular dysfunction. Anticancer Drugs 2011; 22: 468–472

37. Salido M, Macarron P, Hernandez-Garcia C et al. Water intoxication induced by low-dose cyclophosphamide in two patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2003; 12: 636–639

38. Calixto-Lima L, Martins de Andrade E, Gomes AP et al. Dietetic management in gastrointestinal complications from antimalignant chemotherapy. Nutr Hosp 2012; 27: 65–75

39. Zahn KL, Wong G, Bedrick EJ et al. Relationship of protein and calorie intake to the severity of oral mucositis in patients with head and neck cancer receiving radiation therapy. Head Neck 2012; 34: 655–662

40. Milman N. Anemia – still a major health problem in many parts of the world! Ann Hematol 2011; 90: 369–377

41. McDermid JM, Lönnerdal B. Iron Adv Nutr 2012; 3: 532–533

42. Centro de Oncologia Unimed Birigui. Cuidados com opaciente em quimioterapia. Available at: http://www.unimedbirigui.net.br/oncologia/downloads/manualcuidadoscomopacienteempuimioterapia.pdf [acessed 08.08.14]

43. Mota DM, Silva MG, Sudo EC, Ortún V. Uso racional demedicamentos: uma abordagem econômica para tomada dedecisões. Ciênc Saúde Coletiva 2008; 13 Suppl.: 589–601

44. Instituto Estadual de Hematologia Arthur de Siqueira Cavalcanti (Hemorio). Rio de Janeiro: Manual do paciente emquimioterapia; 2006. Available at: http://www.hemorio.rj.gov.br/Html/pdf/Manuais/quimioterapia.pdf [accessed 08.08.14]

45. Bruining DM, van Roon EN, de Graaf H, Hoogendoorn M. Cyclophosphamide-induced symptomatic hyponatraemia. Neth J Med 2011; 69: 192–195

46. González LA, Pons-Estel GJ, Zhang JS et al. Effect of age, menopause and cyclophosphamide use on damage accrual in systemic lupus erythematosus patients from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA LXIII). Lupus 2009; 18: 184–186

47. Otero López MJ. Errores de medicación y gestión de riesgos. Rev Esp Salud Pública 2003;77: 527–540

48. Medeiros-Souza P, Santos-Neto L, Kusano LTE, Pereira MG. Diagnosis and control of polypharmacy in the elderly. Rev Saúde Pública 2007; 41: 1049–1053

49. Mesna. In: UpToDate Inc. [base de dados da Internet].Waltham, (MA); 2013. Available at: http://www.uptodate.com[accessed 01.07.14]. Requer assinatura

50. Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM. Pediatric dosage jandbook. Cleveland: Lexi-Comp Inc.; 1992

51. Stone JH, Merkel PA, Spiera R et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 221–232

52. Dewulf NL, Monteiro RA, Passos AD et al. Adesão ao tratamento medicamentoso em pacientes comdoenc¸as gastrintestinais crônicas acompanhados noambulatório de um hospital universitário. Rev Bras Ciênc Farm 2006; 42: 575–584

53. Golan DE. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológicada farmacoterapia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2009

54. Monach PA, Arnold LM, Merkel PA. Incidence and prevention of bladder toxicity from cyclophosphamide in the treatment of rheumatic diseases: a data-driven review. Arthritis Rheum 2010; 62: 9–21

55. Mesna: Tampa (FL): Gold Standard; 2014. Available at:http://www.clinicalpharmacology.com [accessed 08.08.14]. Requer assinatura

56. Jeong SW, Cho JW, Hwang JS et al. The antiemetic effect of a novel tropisetron patch in anticancer agents-induced kaolin pica model using rats. Environ Toxicol Pharmacol 2005; 20: 167–174

57. de Jonge ME, Huitema AD, van Dam SM et al. Effects of co-medicated drugs on cyclophosphamide bioactivation in human liver microsomes. Anticancer Drugs 2005; 16: 331–336

58. Goodman L. Goodman & Gilman: as bases farmacológicas da terapêutica. Rio de Janeiro: McGraw-Hill; 2001

59. Andrews PL, Sanger GJ. Nausea and the quest for the perfectanti-emetic. Eur Pharmacol 2014; 722: 108–121

60. Dexamethasone. In: UpToDate Inc. [base de dados daInternet]. Waltham, (MA); 2013. Available at:http://www.uptodate.com [accessed 01.07.14]. Requerassinatura

61. Cagnoni PJ, Matthes S, Day TC et al. Modification of the pharmacokinetics of high-dose cyclophosphamide and cisplatin. Bone Marrow Transplant 1999; 24: 1–4

62. Gilbar PJ, Richmond J, Wood J, Sullivan A. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion induced by a single dose of oral cyclophosphamide. Ann Pharmacother 2012; 46: e23

63. Abdul Rasool Hassan B, Yusoff ZB, Bin Othman S. Association of neutropenia onset and severity with chemotherapy regimens and schedules. Asian Pac J Cancer Prev 2011; 12: 1425–1428

64. Vieira FP, Rediguieiri CF, Rediguieiri CF. A regulac¸ão demedicamentos no Brasil. Porto Alegre: Artmed; 2013. p. 672

65. Bassan R, Hoelzer D. Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2011; 29: 532–543

66. Letmaier M, Painold A, Holl AK et al. Hyponatraemia during psychopharmacological treatment: results of a drug surveillance programme. Int J Neuropsychopharmacol 2012; 15: 739–748

67. Brasil. Ministério da Saúde, Secretaria de Ciência, Tecnologiae Insumos Estratégicos, Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Formulário terapêuticonacional 2010: Rename 2010. 2a. ed. Brasília: Ministério daSaúde; 2010. Série B. Textos Básicos de Saúde

68. Faria DA, Revoredo LS, Vilar MJ, Maia EM. Resilience and treatment adhesion in patients with systemic lupus erythematosus. Open Rheumatol J 2014; 8:1–8,http://dx.doi.org/10.2174/1874312920140127001,eCollection2014

69. Kelly WN, Arellano FM, Barnes J et al. Guidelines for submitting adverse event reports for publication. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16: 581–587


Об авторах

К. А. Телес
Университет г. Бразилиа (UnB)
Бразилия

Кайан Аморим Телес - медицинский факультет, DF, 70910-900, Бразилиа



П. Медейрос-Соуза
Университет г. Бразилиа (UnB); Государственный университет г. Кампинаса (Unicamp)
Бразилия

Патрисиа Медейрос-Соуза – медицинский факультет, DF, 70910-900.

Бразилиа, Кампинас



Ф.А. К. Лима
Университет г. Бразилиа (UnB), Университетская клиника г. Бразилиа
Бразилия

Франциско Айрес Корреа Лима - DF, 70840-901, Клиника ревматологии, Отделение коллагенозов, Бразилиа

 



Б. Г. де Араужу
Университетская клиника г. Бразилиа (HuB)
Бразилия

Бруно Гедеон де Араужу – 604/605, AsaNorte, DF, 70840-901, Бразилиа

 



Р.А. К. Лима
Университет г. Бразилиа (UnB), Университетская клиника г. Бразилиа, Клиника ревматологии; Больница Федерального округа, Клиника ревматологии
Бразилия

Родриго Айрес Корреа Лима - отделение ревматоидного артрита БФО



Для цитирования:


Телес К.А., Медейрос-Соуза П., Лима Ф.К., де Араужу Б.Г., Лима Р.К. ПРИМЕНЕНИЕ ЦИКЛОФОСФАМИДА В РУТИННОЙ ПРАКТИКЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АУТОИММУННЫХ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: ОБЗОР. Нефрология. 2018;22(1):104-113. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-104-113

For citation:


Teles K.A., Medeiros-Souza P., Lima F.C., de Araújo B.G., Lima R.C. CYCLOPHOSPHAMIDE ADMINISTRATION ROUTINE IN AUTOIMMUNE RHEUMATIC DISEASES: A REVIEW. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(1):104-113. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-104-113

Просмотров: 654


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)