Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ, ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДА ОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-3-18-25

Полный текст:

Аннотация

В обзоре литературы представлены эпидемиология, причины, особенности развития, течения и исхода острого почечного повреждения после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей.

 

Для цитирования:


Харисова Э.Р., Савенкова Н.Д. ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ, ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДА ОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). Нефрология. 2018;22(3):18-25. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-3-18-25

For citation:


Kharisova E.R., Savenkova N.D. FEATURES OF DEVELOPMENT, COURSE AND OUTCOME OF ACUTE KIDNEY INJURY AFTER HEMOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION IN CHILDREN (LITERATURE REWIEV). Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(3):18-25. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-3-18-25

Острое повреждение почек (ОПП) после трансплантации гемопоэтических стволовых кле­ток (ТГСК) у детей является общей проблемой педиатрической нефрологии и онкогематологии. Актуальность проблемы обусловлена многооб­разием причин и патогенетических особенностей развития, течения и исхода ОПП у детей, перенес­ших аутологичную или аллогенную ТГСК.

Под трансплантацией гемопоэтических ство­ловых клеток понимают введение гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) донора реципиенту с целью частичного или полного замещения кро­ветворения после назначения обеспечивающих иммунологическую толерантность и приживле­ние цито статических препаратов и/или лучевой терапии (ЛТ) [1, 2]. Считают ТГСК аутологичной (ауто-ТГСК), когда донором ГСК является реци­пиент, и аллогенной (алло-ТГСК), при которой ГСК получены от родственных и неродствен­ных доноров. Основными источниками ГСК для трансплантации являются клетки красного моз­га и периферические стволовые клетки крови (ПСКК). Менее традиционным источником ГСК служит пуповинная кровь (ПК) - содержание ГСК на 38-й неделе беременности около 1% [1, 2].

После ТГСК возникает развитие осложнений, таких как сепсис, острая и хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ), синдром об­струкции синусоидов печени (веноокклюзионная болезнь), острое повреждение почек (ОПП) [1, 2].

Среди причин ОПП после ТГСК выделяют преренальные: гиповолемия, синдром обструкции синусоидов, синдром лизиса опухолевых клеток; ренальные (нефротоксичность лекарственных препа­ратов: ингибиторы кальциневрина (циклоспорин/ такролимус), амфотерицин В, аминогликозиды; постренальные: геморрагический цистит [1-7].

Как известно, впервые ОПП после ТГСК у взрослых пациентов описано R.A. Zager et al. (1989) [5], авторы выявили в 84% случаев летальный ис­ход реципиентов, получавших диализ, в сравнении с 17% без ОПП [5]. P.H. Lane et al. (1994) в своем исследовании отметили летальный исход в 77% у детей после ТГСК, получающих диализ [6].

По данным литературы, частота развития ОПП после ТГСК у детей составляет 21-50% [7-11]. J.E. Kist-van Holthe et al. (2002) выявили развитие ОПП у 14 (21%) из 66 детей, подвергшихся ТГСК [9].

Результаты исследований по выявлению фак­торов риска ОПП после ТГСК у детей малочис­ленны. В педиатрических исследованиях задей­ствовано малое количество пациентов в сравне­нии с большим количеством факторов риска и гетерогенностью изучаемой популяции [7].

J.E. Kist-van Holthe et al. (1998) по результатам исследования выделили существенные факторы риска развития ОПП после ТГСК: высокий уро­вень креатинина перед ТГСК, алло-ТГСК (ча­стично несовместимая по генам HLA-системы), сепсис, нефротоксичность ванкомицина (только у пациентов с повышенным уровнем креатинина до ТГСК) [11].

В табл. 1 представлены факторы риска и часто­та развития ОПП после ТГСК у детей по данным литературы [8, 9, 12-14].

В педиатрической нефрологии общепринято классифицировать ОПП по критериям рRIFLE с выделением 5 классов, СКФ, рассчитанная по клиренсу креатинина в формуле Schwartz с уче­том роста, диурез являются стандартизированны­ми показателями для диагностики и оценки тяже­сти ОПП у детей [15].

S.J. Kizilbash et al. (2017) [13] диагностирова­ли ОПП после ТГСК, используя критерии pRIFLE [15]. Авторы обнаружили, что ОПП часто возни­кает у детей после ТГСК в течение 100 дней после трансплантации. Установлена по методу Kaplan- Meier выживаемость в 36% у пациентов с ОПП классов недостаточность, утрата, терминальная почечная недостаточность, находящихся на диа­лизе, и в 29% у пациентов без диализа, в 86% выживаемость у пациентов с ОПП классов риск, повреждение [13]. В табл. 2 представлено количество пациентов с ОПП в соответствии с классифи­кацией pRIFLE.

 

Таблица 1 / Table 1

Частота развития и факторы риска ОПП после ТГСК у детей по данным литературы [8, 9,12-14]

Frequency and risk factors of Acute kidney injury after hematopoietic stem cell transplantation in children (literature review) [8, 9,12-14]

Авторы

Годы иссле­дования

Количество пациентов

Количество детей с ОПП после ТГСК

Факторы риска развития ОПП

Kist-van Holthe J.E. et al. (2002) [9]

1998-2002

66

14 (21%)

Высокие уровни циклоспорина в сыворотке крови, терапия Фоскарнетом, синдром обструкции синусои- дов печени

Hazar V. et al. (2009) [8]

2005-2006

34

9 (26,4%)

Возраст, пол, основной диагноз, сепсис, синдром об- рукции синусоидов печени, терапия ванкомицином

Ileri T et al. (2010) [12]

1999-2007

57

24( 42%)

Терапия циклоспорином А, амфотерицином В, синдром обструкции синусоидов печени

Kizilbash S.J. et al. (2016) [13]

2011-2013

205

173 (84%)

Пол, раса, аллогенная трансплантации, обструкция синусоидов печени

Koh K.-N. et al. (2017) [14]

1991-2015

1057

721 (68,2%)

Возраст пациентов, аллогенная трансплантация, миелоаблативный режим кондиционирования, острая РТПХ, веноокклюзионная болезнь

 

Таблица 2 / Table 2

Распределение по стадиям ОПП по критериям pRIFLE по данным S.J. Kizilbash et al. [13]

Distribution of pRIFLE stages of Acute kidney injury by S.J.Kizilbash et al. [13]

Стадии ОПП

Количество пациентов, n=205

Без ОПП

32 (16%)

R (Risk, риск)

78(35%)

I (Injury, повреждение)

67 (33%)

F (falure, недостаточнось) /L (loss, утрата функции) /Е (end stage renal disease, терминальная почечная недостаточность) без диализа

21 (10%)

F/(falure, недостаточнось) /L (loss, утрата функции) /E (end stage renal disease, терминальная почечная недостаточность) с диализом

14 (7%)

Этиология. Принято выделять пререналь- ные, ренальные, постренальные причины ОПП. К.А. Смирнов, В.А. Добронравов (2014) пред­ставляют дифференциальную диагностику при­чин ОПП в различные периоды после ТГСК [4] (табл. 3).

Развитие вторичного иммунодефицита наибо­лее часто ассоциировано с применением иммуносупрессивных препаратов после различных видов органной и клеточной трансплантации, в значи­тельной степени после аллогенной транспланта­ции гемопоэтических стволовых клеток (алло- ТГСК), что приводит к реактивации латентных вирусных инфекций [3, 16]. Частота реактивации цитомегаловирусной инфекции достоверно выше при миелоаблативном режиме, по крайней мере - в отдельные периоды после алло-ТГСК [16]. Одной из причин ОПП после ТГСК считают раз­витие вирусных инфекций (цитомегаловирусной, Эпштейна-Барра, полиомавирусной, парвовирусной В19 и др.) [3, 4, 15].

Геморрагический цистит является частым осложнением, возникающим в раннем периоде после аллогенной и аутологичной ТГСК у детей и взрослых [3, 4, 17, 18]. В развитии геморрагиче­ского цистита играют роль токсические цитостатические препараты (циклофосфамид), вирусные инфекции (цитомегаловирусная инфекция, адено­вирус, полиома ВК вирус) [3, 4, 17, 18].

 

Таблица 3 / Table 3

Дифференциальная диагностика причин ОПП в различные периоды после ТГСК (К.А. Смирнов, В.А. Добронравов, 2014) [4]

Differential diagnostics of AKI in different post-hematopoietic stem cell transplantation periods (K.A. Smirnov, V.A. Dobronravov, 2014) [4]

Патогенетический вариант ОПП

Период 1 (-10-0 дней)

Период 2 (0-14 дней)

Период 3 (14-90 дней)

Период 4 (90-180 дней)

Преренальное

- Гиповолемия (рвота и диарея) на фоне химиотерапии

- Синдром повышенной проницаемо­сти капилляров

-  Шок: вазодилататорный (септиче­ский), кардиогенный

- Медикаменты (CIN, амфотерицин В)

- СОС

-  Синдром лизиса опухолевых клеток (дизэлектролитемия с нарушениями ритма)

- оРТПХ

- Ингибиторы кальциневрина

- И н г и б и т о р ы кальциневрина

Ренальное

Токсический тубулярный некроз на фоне нефро- токсичных препаратов*

- Синдром лизиса опухолевых клеток Нефротоксичные препараты**

- ТМА

-оРТПХ

-   Нефротоксич­ные препараты**

- ТМА

- хр.РТПХ

Постренальное

Геморрагический цистит

Геморрагический цистит

-

-

Примечание. (-10-0) - период кондиционирования за 10 дней до осуществления ТГСК; 14-90-180 - дни после ТГСК соот­ветственно; СЛОК - синдром лизиса опухолевых клеток; СОС - синдром обструкции синусоидов печени; о/хр. РТПХ - острая/ хроническая реакция трансплантат против хозяина; CIN - ингибиторы кальциневрина; * изофосфамид, метотрексат и др.; ** антибиотики, ацикловир и др.

 

L.E. Lunde, D. Sandhyarani, Q. Cao (2015) в сво­ем исследовании обнаружили, что режим кондици­онирования, включающий циклофосфамид, увеличает риск развития геморрагического цистита. Ав­торы отметили развитие этого осложнения в 16,6% у 219 пациентов из 1321 исследованных взрослых и детей [17]. Для профилактики геморрагического цистита и тубулоинтерстициальных повреждений, индуцированных циклофосфамидом, рекомендуют одновременное введение месны (Mesna).

R.Q.H. Kloos, J.-J. Boelens, T.P.V.M. de Jong (2013) отметили развитие геморрагического ци­стита в 19% у детей поле ТГСК (14 из 74 детей). Клинически геморрагический цистит проявляет­ся от микро- до макрогематурии со сгустками, об­струкцией мочевых путей, повреждением почек и мочевого пузыря [18].

В сообщении Kyung-Nam Koh et al. (2017) [14] указано на развитие ОПП в 64,1% у 78 пациентов с геморрагическим циститом, из них у 7 потребо­валось проведение заместительной почечной те­рапии диализом.

При применении ацикловира у детей с актив­ной герпес-вирусной инфекцией после ТГСК описано развитие ОПП. Ацикловир фильтруется в клубочках, секретируется в канальцах, вызыва­ет обструкцию канальцев вследствие образования кристаллов, развитие тубулоинтерстициального повреждения почек [3, 4].

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) с ОПП, возникающая у пациентов после ТГСК, яв­ляется новой проблемой, вынесенной на обсужде­ние в последнее десятилетие [3, 4, 16, 19-27]. В отечественной нефрологии в обзоре литературы К.А. Смирновым, В.А. Добронравовым (2014) [4] приведена частота тромботической микроангио- патии у взрослых пациентов в течение 100 дней после ТГСК (0-74%). S. Jodele et al. (2014, 2016) указывают на развитие ТМА в 30% у детей и под­ростков после ТГСК [19, 20].

В основе патогенеза ТМА лежит повреждение эндотелия сосудов в результате действия режи­ма кондиционирования, инфекций, лекарствен­ных препаратов (митомицин С, циклоспорин А), РТПХ, также возможно развитие у генетически- предрасположенных лиц (наличие патогенных генов, ответственных за синтез комплемента). После ТГСК (интенсивная химио- и лучевая тера­пия, профилактика РТПХ) возникает комплемент- ассоциированное повреждение эндотелия. В 70% у реципиентов после ТГСК диагностируют повы­шение sC5b-9 компонентов комплемента [3, 4, 20, 21].

Клинически ТМА у пациентов проявляется тромбоцитопенией, гемолитической анемией, повышением лактатдегидрогеназы и sC5b ком­понента комплемента, протеинурией, нефротиче­ским синдромом, артериальной гипертензией. У реципиентов отмечают изолированное поражение только почек с ОПП, легких, кишечника или муль- тиорганное поражение [3, 4, 20].

Международными диагностическими крите­риями ТМА после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток являются увеличение про­центного содержания шистоцитов в крови (> 4%), прогрессирующая тромбоцитопения (> 50%), по­вышение уровня лактатдегидрогеназы, снижение уровня гемоглобина, потребность в трансфузии эритроцитной массы, снижение гаптоглобина [3, 4].

В табл. 4 представлены различные критерии ТМА по данным литературы [21-24].

S. Jodele, S. Davies, A. Lane et al. (2014) в ис­следовании 100 реципиентов гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых до 30 лет диагностировали ТМА, из них в первые 100 дней после трансплантации - в 92,3% (36), до 1 года - в 7,7% (3) [19].

Kyung-Nam Koh et al. (2017) [14] диагности­ровали трансплантат-ассоциированную ТМА с ОПП из 24 пациентов у 5 (20,8%) стадия 1 AKI, у 3 (12,5%) - стадия 2 AKI, у 4 (16,6%) - стадия 3 AKI без заместительной почечнойй терапии, у 12 (50%) - стадия 3 AKI с заместительной почечной терапией.

При гистологическом исследовании биоптата почки у пациентов с ТМА обнаруживают из­менения, которые встречаются при атипичном гемолитико-уремическом синдроме (ГУС) [25].

В современной стратегии терапии ТМА после ТГСК у детей используют экулизумаб (рекомби­нантное гуманизированное моноклональное анти­тело к иммуноглобулинам (IgG2/4k), который свя­зывается с белком С5 комплемента человека и по­давляет активацию комплемент-опосредованного лизиса клеток) [19, 26, 27].

В исследовании S. Jodele et al. (2016) из 29 ре­ципиентов после ТГСК у 18 (61%) (средний воз­раст - 4,6 года), у которых имелись почечные и гематологические маркеры ТМА: высокий sC5b- 9 компонент комплемента, протеинурия, дости­гающая уровня нефротического синдрома, повы­шенная лактатдегидрогеназы, тромбоцитопения, анемия, шизоциты, пониженный гаптоглобин, назначали терапию экулизумабом, остальным 11 (средний возраст - 8,2 года) не назначали. У 11 из 18 исследуемых пациентов, успешно завер­шивших терапию экулизумабом, отмечено полное выздоровление. Основными причинами смерти 8 пациентов из 18, получавших экулизумаб, явля­лись РТПХ (3), легочное кровотечение (1), ТМА с полиорганной недостаточностью (2), грибко­вая инфекция (2). Среди 11 у 4 детей без терапии экулизумабом констатирован летальный исход вследствие развития ТМА с полиорганной недо­статочностью, РТПХ - у 2, вирусной инфекции - у 2 [26].

 

Таблица 4 / Table 4

Критерии ТМА по данным литературы [21-24]

Thrombotic microangiopathy criteria (according to the literature) [21-24]

Показатель

Leukaemia Net International Working Group [21]

Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network [22]

Probably TMA [23]

Критерии, предложенные Jodele [24]

Число тромбоцитов

Снижение > 50%

Нет данных

Снижение > 50%

Снижение > 50%

Шистоциты

>4%

>2 шистоцитов в перифе­рическом мазке

Наличие в перифе­рической крови

Наличие в периферической крови

Гаптоглобин

Снижен

Нет данных

Снижен

Нет данных

ЛДГ (лактатдеги- дрогеназа)

Увеличена

Увеличена

Увеличена

Увеличена

Реакция Кумбса

Нет данных

Отрицательная

Отрицательная

Нет данных

Креатинин

Нет данных

Увеличен в 2 раза

Нет данных

Нет данных

sC5b-9 компонент комплемента

Нет данных

Нет данных

Нет данных

Увеличен

Протеинурия

Нет данных

Нет данных

Нет данных

Протеинурия > 30 мг/дл

Гипертензия

Нет данных

Нет данных

Нет данных

3-18 лет: ≥ 95 перцентиля в зависимости от возраста, пола, роста; старше 18 лет: >140/90 мм рт. ст.

Е.А. Пристанскова, К.И. Киргизов, Н.В. Си­дорова и др. (2016) [27] описали клиническое на­блюдение манифестации ТМА в виде гемолитико-уремического синдрома (ГУС) у мальчика 15 лет с 4-й ремиссией острого лимфобластного лейкоза на ранних сроках после повторной аллогенной ТГСК. Клиника ГУС возникла при назначении препарата «Сиролимус» (Иммунодепрессант). С учетом от­сутствия положительной динамики в результате проводимой терапии (дефибротид, дексаметазон, инфузии свежезамороженной плазмы) предпри­нята терапия препаратом «Ритуксимаб» (антитела к CD20). После первого введения препарата ав­торами отмечено восстановление функция почек (снижение мочевины и креатинина, исчезновение протеинурии и микрогематурии), купированы при­знаки гемолиза, шизоцитоз и ретикулоцитоз, а так­же нормализовался уровень ЛДГ (лактатдегидрогеназы). В катамнезе (12 мес) у пациента призна­ков рецидива основного заболевания и ТМА (ГУС) не констатировано, трансплантат функционирует, функция почек сохранна [27].

G.A. Abusin, R. Abu-Arja, R.P.S Bajwa et al. (2017) [28] описали 2 клинических случая ТМА у детей с гемоглобинопатиями (серповиднокле­точной анемией и β-талассемией) после ТГСК. У пациента с серповидно-клеточной анемией через неделю после манифестации ТМА нача­ты заместительная почечная терапия, введение экулизумаба. Через месяц в результате терапии экулизумабом получен гематологический ответ, однако у пацента развилась хроническая болезнь почек (ХБП). У второго исследуемого получен гематологический ответ через 4 нед в результате терапии экулизумабом, однако сохранялась протеинурия, достигающая уровня нефротического синдрома. Через 16 мес констатирован летальный исход у пациента с ХБП вследствие отека легких и дыхательной недостаточности из-за развившей­ся респираторно-синцитиальной вирусной инфек­ции [28].

Синдром лизиса опухоли, протекающий с ОПП, возникает в результате спонтанного либо индуцированного противоопухолевым лечением (полихимио- и лучевая терапия) разрушения боль­шого числа опухолевых клеток с выходом внутри­клеточного содержимого в системный кровоток и проявляющийся гиперурикемией и урикозурией, повышением креатинина и мочевины, гиперка- лиемией, гиперфосфатемией, гипокальциемией и лактатацидозом [3, 4, 29-31].

В основе патогенеза синдрома лизиса опухоли лежит нарушение гомеостаза в результате высво­бождения клеточного содержимого, что приводит к гиперурикемии и гиперурикозурии с повреж­дением канальцев и развитием ОПП. Выявляют гиперурикемию и гиперурикозурию, гиперкалиемию, гиперфосфатемию, гипокальциемию, мета­болический ацидоз, повышение креатинина [3, 4, 29-31]. Клинические проявления синдрома ли­зиса опухоли включают тошноту, рвоту, диарею, снижение аппетита, спутанность сознания, отеки, перегрузку жидкостью, гематурию, сердечную не­достаточность, аритмии, эпилептические припад­ки, мышечные спазмы, тетанию, обмороки и, воз­можно, внезапную смерть. Перечисленные сим­птомы обычно появляются через 12-72 ч после начала индукционной ХТ, но могут возникнуть и до ее начала [31].

РТПХ с вовлечением почек развивается в 11-41% у детей после ТГСК [32]. Риск развития РТПХ напрямую зависит от совместимости до­нора и реципиента по HLA [1, 2, 32]. Выделяют острую и хроническую РТПХ [1, 2].

Острая РТПХ в основном развивается после аллогенной ТГСК. Это реакция иммунных донорских клеток против тканей хозяина. Симптомы острой РТПХ развиваются в первые 100 дней после ТГСК. При данной форме заболевания поражаются кожа, слизистые оболочки, кишечник, печень. Основные симптомы РТПХ - это эритематозная макулярная сыпь, диарея и гипербилирубинемия [1-4, 31, 32]. C.I. Homma еt al. (2005) описали клинический слу­чай поражения почек при оРТПХ [34].

A. Panoskaltsis-Mortari et al. (2004) в экспе­риментальном исследовании оРТПХ у мышей обнаружили инфильтрацию головного мозга, почек, соединительной ткани цитотоксичными Т-клетками [35].

С целью лечения и профилактики оРТПХ при­меняют потенциально нефротоксичные лекар­ственные препараты: такролимус, циклоспорин, метотрексат, которые могут обусловить развитие ОПП [36].

У детей в результате воздействия нефротоксичных препаратов возникают тубулоинтерстици- альные поражения, проявляющиеся полиурией, никтурией, гипостенурией, протеинурией, абактериальной лейкоцитурией, гематурией и нару­шением функции почек, ОПП [38].

Отмечено развитие ОПП после лучевой тера­пии, при инфузии этопозида фосфата, для которо­го не характерна нефротоксичность, в 57% у 12 пациентов из 21 после аллогенной ТГСК [39].

Хроническая РТПХ - наиболее частая причина смертности и рецидива заболевания после ТГСК при злокачественных заболеваниях. Следует от­метить, что частота развития хРТПХ у детей ниже (20-50%), чем у взрослых пациентов (60-70%) [1-4, 40].

Хроническая РТПХ может развиться в тече­ние от 100 дней до 3 лет после ТГСК [1-4, 41]. Средний период, в течение которого развивается хРТПХ, составляет 6 мес. Хроническая РТПХ снижает общую выживаемость и качество жизни после ТГСК [41].

В отличие от оРТПХ при хРТПХ поражают­ся многие органы и системы, в частности почки. A.A. Colombo et al. (2006) в своем исследовании 889 взрослых реципиентов после ТГСК отметили развитие хРТПХ у 279. Нефротический синдром дебютировал у 9 реципиентов с хРТПХ, из них 6 пациентам выполнена биопсия почки, морфоло­гическое исследование биоптатов выявило мебра- нозный гломерулонефрит [42].

Печеночная веноокклюзионная болезнь (син­дром обструкции синусоидов печени) обычно раз­вивается как осложнение после миелоаблативной ТГСК и на фоне использования гепатотоксичных химиотерапевтических препаратов. Основным фактором риска для развития синдрома обструк­ции синусоидов печени является предшествую­щее печеночное заболевание. Риск развития ве­ноокклюзионная болезнь выше после алло-ТГСК, нежели чем после ауто-ТГСК и у пациентов, ко­торые подвергаются трансплантации вторично. Применение бусульфана в комбинации с циклофосфамидом или мелфаланом ассоциировано с высоким риском развития синдрома обструкции синусоидов печени [43].

В основе патогенеза лежит повреждение эндотелиальных клеток синусоидов печени и гепатоцитов в результате воздействия гепатотоксичных химиотерапевтических препаратов («Бусульфан», «Циклофосфамид», «Мелфалан,6- Меркаптопурин»). Клинически синдром обструк­ции синусоидов печени у пациентов протекает по типу гепаторенального синдрома с гепатомегалией, болевым синдромом, гипербилирубинемией, повышением трансаминаз (АЛаТ, АСаТ), асци­том, периферическими отеками и ОПП. Как и при гепаторенальном синдроме у пациентов развива­ются гипонатриемия, гиповолемия и сниженная экскреция натрия [44].

K.-N. Koh et al. (2017) в исследовании отме­тили развитие ОПП в среднем через 3 дня после констатации веноокклюзионной болезни у 238 (91,8%) из 259 детей после ТГСК [14].

Исход ОПП у детей после ТГСК: выздоровле­ние с полным восстановлением функции, непол­ное восстановление функции почек, прогрессиро­вание в хроническую болезнь почек.

 

Таблица 5 / Table 5

Классификация лекарственных препаратов, вызывающих ОПП, по патофизиологическим механизмам (G.A. Porter, B.F. Palmer, W.L. Henrich, 2003) [37]

Pathogenetic classification of drugs and chemicals inducing acute kidney injury (G.A. Porter, B.F. Palmer, W.L. Henrich, 2003) [37]

Вид почечного повреждения

Лекарства, вызывающие ОПП

Преренальное ОПП

НПВП, ингибиторы АПФ, циклоспорин А, норэпинефрин, антагонисты рецепторов ангиотензина-II, диуретики, интерлейкины, кокаин, митомицин-С, такролимус, эстроген, хинин

Острый канальцевый некроз

Антибиотики: аминогликозиды, цефалоспорины, амфотерицин В, рифампицин, ванкомицин, фоскарнет, пентамидин НПВП, глафенин, рентгеноконтрастные препараты, ацетаминофен, циклоспорин А, цисплатин, иммуноглобулины, декстран, мальтоза, маннитол, сахароза, тяжелые металлы

Острый интерстициальный нефрит

Антибиотики: ципрофлоксацин, метициллин, бензилпенициллин, ампициллин, цефало­спорины, оксациллин, рифампицин, НПВП, в том числе глафенин, ацетилсалициловая кислота, напроксен, фенопрофен, фенилбутазон, пироксикам, толметин, зомепирак, рентгеноконтрастные препараты, сульфаниламиды,тиазиды, фенитоин, фуросемид, аллопуринол, циметидин, омепразол, фениндион

Канальцевая обструкция

Сульфаниламиды, метотрексат, метоксифлуран, глафенин. триамтерен, ацикловир, этиленгликоль, ингибиторы протеаз

Гиперчувствительные ангииты

Бензилпенициллин, ампициллин, сульфаниламиды

Тромботическая микроангиопатия

Митомицин С, циклоспорин А, оральные контрацептивы

Формирование хронической болезни почек (ХБП) в исходе ОПП у пациентов после ТГСК ассоциировано чаще с хРТПХ, синдромом об­струкции синусоидов печени, синдромом лизиса опухолевых клеток и тромботической микроангиопатией.

По данным L. Patzer, K. Kentouche, F. Ringelmann (2003), частота прогрессирования ОПП в ХБП составляет 0-28% [10]. По результатам ис­следований T.Ileri, M. Ertem, Z.B. Ozcakar et al. (2010) частота исхода ОПП в ХБП составляет 10% [12], по S.J. Kizilbash, C.E. Kashtan, B. Chav- ers (2016) - 8% [13].

При развитии терминальной стадии ХБП у де­тей после ТГСК проводится заместительная по­чечная терапия методом диализа и транспланта­ции почки [13, 14, 45].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ТГСК является современной, эффективной те­рапией гемобластозов, гемоглобинопатий, апластических анемий, злокачественных опухолей у детей, в результате которой увеличивается выжи­ваемость и продолжительность жизни детей.

Развитие ОПП после ТГСК у детей устанавли­вают в 21-68,2% [7-11, 14]. Исход ОПП в ХБП у детей после ТГСК констатируют в 8-28% случа­ев [12, 13]. Стратегия ведения детей после ТГСК онкологом-гематологом и педиатром-нефрологом должна быть направлена на оптимизацию профи­лактики, ранней диагностики и лечения ОПП.

Список литературы

1. Афанасьев БВ, Зубаровская ЛС, Моисеев ИС. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: настоящее, проблемы, перспективы. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015; 2: 28–42 DOI: 10.17650/2311-1267-2015-2-2-28-42

2. Зубаровская ЛС, Афанасьев БВ. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гематологических заболеваниях. В: Афанасьев БВ, Волкова ОЯ, Ганапиев АА и др. Гематология. Руководство для врачей. СпецЛит, СПб.:, 2011; 537–591

3. Смирнов КА. Острое повреждение почек после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Румянцев АШ, Каюков ИГ. Острое повреждение почек. Медицинское информационное агенство, М., 2015; 446–467

4. Смирнов КА, Добронравов ВА. Острое повреждение почек при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Нефрология 2014; 6: 26–42

5. Zager RA, O’Quigley J, Zager BK et al. Acute renal failure following bone marrow transplantation: a retrospective study of 272 patients. Am J Kidney Dis1989; 13:210–216

6. Lane PH, Mauer SM, Blazar BR et al. Outcome of dialysis for acute renal failure in pediatric bone marrow transplant patients. Bone Marrow Transplant 1994; 13:613–617

7. Raina R, Herrera N, Krishnappa V et al. Hematopoietic stem cell transplantation and acute kidney injury in children: A comprehensive review. Pediatr Transplant 2017; 21(4):1–14. DOI:10.1111/petr.12935

8. Hazar V, Gungor O, Guven AG et al. Renal function after hematopoietic stem cell transplantation in children. Pediatric Blood & Cancer 2009; 53:197–202

9. Kist-van Holthe JE, Goedvolk CA, Brand R et al. Prospective study of renal insufficiency after bone marrow transplantation. Pediatr Nephrol 2002; 17:1032–1037

10. Patzer L, Kentouche K, Ringelmann F et al Renal function following hematological stem cell transplantation in childhood. Pediatr Nephrol 2003; 18:623–635

11. Kist-van Holthe JE, van Zwet JM, Brand R et al. Bone marrow transplantation in children: consequences for renal function shortly after and 1 year post-BMT. Bone Marrow Transplant 1998; 22:559–564

12. Ileri T, Ertem M, Ozcakar ZB et al. Prospective evaluation of acute and chroniс renal function in children following matched related donor hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr Transplant 2010; 14: 138–144

13. Kizilbash SJ, Kashtan CE, Chavers B et al. Acute Kidney Injury and the Risk of Mortality in Children Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2016 Jul; 22 (7):1264–1270. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.03.014

14. Koh K-N, Sunkara A, Kang G. Acute et al. Kidney Injury in Pediatric Patients Receiving Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Incidence, Risk Factors, and Outcomes. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2017; doi.org/10.1016/j. bbmt.2017.11.021

15. Савенкова НД, Панков ЕА. Нерешенные проблемы острого почечного повреждения у детей. Нефрология 2015; 19 (3):9–19

16. Чухловин АБ, Ширяев СН, Вавилов ВН и др. Реактивация цитомегаловиурсной инфекции после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: зависимость от возраста и интенсивности кондиционирующей терапии.Клинико-лабораторный консилиум 2012; 2 (42): 63–67

17. Lunde LE, Dasaraju S, Cao Q. Hemorrhagic cystitis after allogeneic hematopoietic cell transplantation: risk factors, graft source and survival. Bone Marrow Transplant 2015 Nov; 50 (11): 1432–1437. doi: 10.1038/bmt.2015.162

18. Kloos RQ, Boelens JJ, de Jong TP. Hemorrhagic cystitis in a cohort of pediatric transplantations: incidence, treatment, outcome, and risk factors. Biol Blood Marrow Transplant 2013; 19(8): 1263–1266.doi: 10.1016/j.bbmt.2013.05.014.

19. Jodele S, Davies SM, Lane A et al. Refined diagnostic and risk criteria for HSCT-associated thrombotic microangiopathy: a prospective study in children and young adults. Blood 2014; 124 (4): 645–653

20. Jodele S, Dandoy CE, Myers KC et al. New approaches in the diagnosis, pathophysiologyand treatment of pediatric hematopoieticstem cell transplantation-associated thrombotic micro-angiopathy. Transfus Apher Sci 2016 Apr; 54(2):181–190. doi: 10.1016/j.transci.2016.04.007

21. Laskin BL, Maisel J, Goebel J et al. Renal arteriolar C4d deposition: a novel characterist of hematopoietic stem cell transplantation-associated thrombotic microangiopathy. Transplantation 2013; 96:217–223

22. Ho VT, Cutler C, Carter S et al. Blood and marrow transplant clinicaltrials network toxicity committee consensus summary: thrombotic microangiopathy after hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11: 571–575

23. Lerner D, Dandoy C, Hirsch R et al.Pericardial effusion in pediatric SCT recipients with thrombotic microangiopathy. Bone Marrow Transplant 2014; 49:862–863

24. Jodele S, Laskin BL, Dandoy CE et al. A new paradigm: diagnosis and management of HSCT-associated thrombotic microangiopathy as multi-system endothelial injury. Blood Rev 2015; 29:191–204

25. Siami K, Kojouri K, Swisher KK et al. Thrombotic microangiopathy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: an autopsy study. Transplantation 2008; 85:22–28

26. Jodele S, Fukuda T, Mizuno K. Variable eculizumab clearance requires pharmacodynamic monitoring to optimize therapy for thrombotic microangiopathy after hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2016;22(2):307–315

27. Пристанскова ЕА, Киргизов КИ, Сидорова НВ и др. Случай успешной терапии ритуксимабом вторичного гемолитико-уремического синдрома у пациента после повторной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2016; 3(3): 61–65

28. Abusin GA, Abu-Arja R, Bajwa RPS. Severe transplant-associated thrombotic microangiopathy in patients with hemoglobinopathies. Pediatr Blood Cancer 2017;64(9). doi: 10.1002/ pbc.26503

29. Громова ЕГ, Кузнецова ЛС. Синдром лизиса опухоли: патогенез, клиника, профилактика, лечение. Онкология 2007; (3):61–64.6

30. Basile C, Montanaro A. An exceptionally severe hyper-uricemia in acute renal failure caused by spontaneous tumor lysis syndrome (TLS). G Ital Nephrol 2003; 20(5):525–528

31. Новичкова ГА, Птушкин ВВ, Румянцев АГ. Клинические рекомендации по профилактике и лечению синдрома лизиса опухоли у детей и подростков. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2014; 4: 37–50

32. Jacobsohn DA, Vogelsang GB. Acute graft versus host disease. Orphanet J Rare Dis 2007; 2:35

33. Ball LM, Egeler RM. Acute GvHD: pathogenesis and classification. Bone Marrow Transplant 2008;41(2):58–64

34. Homma CI, Kami M, Masuo S et al. Graft-versus-host disease of the kidney after rapid tapering of cyclosporin following reduced intensity hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2005 May; 35(9):929–930

35. Panoskaltsis-Mortari A, Price A, Hermanson JR et al. In vivo imaging of graft-versus-host-disease in mice. Blood 2004; 103: 3590–3598

36. Pidala J. Graft-vs-host disease following allogeneic he-matopoietic stem cell transplantation. Cancer Control 2011; 18 (4): 268–276

37. Porter GA, Palmer BF, Henrich WL. Clinical relevance In: DeBroe ME, Porter GA, Bennett WM, Verpooten GA eds. Clinical nephrotoxins: Renal injury from drugs and chemicals, 2nd ed Dordrecht: Kluwer Academic, 2003; 3–20

38. Савенкова НД, Чемоданова МА, Панков ЕА. Острое повреждение почек у детей. Нефрология 2013;17(4):26-35

39. Cordero C, Loboda C, Clerc-Urmès I et al. Unexpected acute renal injury after highdose etoposide phosphate and total body irradiation in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr Blood Cancer 2017; 64(12). doi: 10.1002/ pbc.26669

40. Baird K, Cooke K, Kirk R Schultz. Chronic Graft Versus Host Disease (GVHD) in Children. Pediatr Clin North Am 2010 Feb; 57(1): 297–322

41. Zhang C, Todorov I, Zhang Z et al. Donor CD4+ T and B cells in transplants induce chronic graft-versus-host disease with autoimmune manifestations. Blood 2006; 107(7):2993–3001

42. Colombo AA, Rusconi C, Esposito C et al. Nephrotic syndrome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as a late complication of chronic graft-versus-host disease. Transplantation 2006; 27;81(8):1087–1092

43. Coppell JA, Richardson PG, Soiffer R, et al. Hepatic veno-occlusive disease following stem cell transplantation: incidence, clinical course, and outcome. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: 157–168

44. Parmar V, Lewis M, Shenoy M. Ascitic fluid drainage using a peritoneal dialysis catheter to prevent and treat multi-organ dysfunction in veno-occlusive disease in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr Blood Cancer 2017; 64(9) doi: 10.1002/pbc.26469

45. Thomas SE, Hutchinson RJ, DebRoy M, Magee JC. Successful renal transplantation following prior bone marrow transplantation in pediatric patients. Pediatr Transplant 2004;8:507–512


Об авторах

Э. Р. Харисова
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Россия
кафедра факультетской педиатрии, клинический ординатор


Н. Д. Савенкова
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Россия
д-р мед. наук, Санкт- Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, кафедра факультетской педиатрии, заведующая кафедрой


Для цитирования:


Харисова Э.Р., Савенкова Н.Д. ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ, ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДА ОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). Нефрология. 2018;22(3):18-25. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-3-18-25

For citation:


Kharisova E.R., Savenkova N.D. FEATURES OF DEVELOPMENT, COURSE AND OUTCOME OF ACUTE KIDNEY INJURY AFTER HEMOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION IN CHILDREN (LITERATURE REWIEV). Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(3):18-25. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-3-18-25

Просмотров: 329


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)