MYH9-АССОЦИИРОВАННЫЙ СИНДРОМ EPSTEIN: МАКРОТРОМБОЦИТОПЕНИЯ, НЕЙРОСЕНСОРНАЯ ТУГОУХОСТЬ, НЕФРОПАТИЯ У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ)

Синдром Эпштейна (Epstein syndrome), OMIM 153650, МКБ-10 - D69.4 [1, 2], синонимы: макротромбоцитопения с нефропатией и глухотой, син­дром Альпорта с макротромбоцитопенией. Син­дром наследуется по аутосомно-доминантному типу со спорадическими мутациями de novo. Частота встречаемости синдрома 1: 400 000 - 1: 300 000 новорожденных. Развитие синдро­ма Эпштейна связано с мутацией в гене MYH9 (nonmuscle myosin heavy chain 9), кодирующем синтез тяжелой цепи немышечного миозина-IIA (heavy chain nonmuscle myosin, НММ-IIA) [3-5].

Впервые C.J. Epstein et al. (1972) описали син­дром у членов двух семей, характеризующийся макротромбоцитопенией, нефритом и глухотой [2, 3]. В 1976 году K.P. Parsa, D.B.N. Lee, L. Zam- boni, R.J. Glassock сообщили об очередной семье с триадой симптомов нефрит, глухота, тромбоцитопения [2, 3]. Проведенная электронная микро­скопия мегакариоцитов позволила предположить авторам, что появление гигантских тромбоцитов связано с дегенеративными процессами в мегакариоцитарном ростке, приводящим к регрессии ядра и фрагментации цитоплазмы [2, 3].

C. Arrondel, Vodovar, B. Knebelmann et al. (2001) впервые доказали связь мутации в гене MYH9 на хромосоме 22q12 и развитие синдрома Эпштейна [6]. Кроме синдрома Эпштейна, с му­тациями в гене MYH9 ассоциировано развитие аномалии Мея - Хегглина, синдрома Фехтнера, синдрома Себастьяна [3-5, 7, 8].

M. Seri, A. Pecci, F. Di Bari (2003) введен тер­мин МҮН9-ассоциированное заболевание, объе­динивший описанные в разное время и разными авторами четыре схожих синдрома в единую но­зологическую группу МҮН9-ассоциированных тромбоцитопений [9].

Особенности поражения органов и систем при синдромах представлены в табл. 1.

Клинические проявления тромбоцитопении, геморрагического синдрома, нефропатии, нейро- сенсорной глухоты при синдроме Epstein вариа­бельны у членов одной семьи и даже у пациентов с одинаковой мутацией. Макроформы тромбоци­тов (диаметр более 3,7 мкм и/или более 40% тром­боцитов с диаметром свыше 3,9 мкм) присутству­ют у всех носителей мутаций в гене MYH9 [5, 7]. Для определения количества и размеров тромбо­цитов проводят их визуальный подсчет в мазках крови при световой микроскопии. У 15-84% па­циентов с МҮН9-ассоциированной тромбоцитопенией в мазках крови, окрашенных по Романовскому-Гимзе, обнаруживают специфические ци­топлазматические включения (белковые агрегаты аномального белка HMM-IIA), похожие на тельца Деле [5-7].

В литературе имеются единичные описания угрожающих жизни кровотечений у пациентов с МҮН9-ассоциированной тромбоцитопенией [5, 7]. R.A. Pagon, M.P. Adam, H.H. Ardinger et al. (2015) сообщают о развитии у пациентов с макро- тромбоцитопенией спонтанных внутричерепных кровоизлияний [7, 8].

У большинства геморрагический синдром представлен экхимозами, кровотечениями по­сле хирургических манипуляций, травм, приема препаратов, нарушающих агрегацию тромбо­цитов, крайне редко встречается изолированное возникновение петехий. У женщин с MYH9- ассоциированной тромбоцитопенией часто уста­навливают меноррагию [5, 7, 8].

Нейросенсорная тугоухость развивается в 60­90% у пациентов в возрасте от 10 до 60 лет. По данным A. Savoia, A. Pecci (2008), потерю слуха у 36% пациентов диагностируют в возрасте до 20 лет, у 33% - от 20 до 40 лет и у 31% - после 40 лет. У большинства пациентов тяжесть нейросенсорной тугоухости прогрессирует со временем [4, 5].

Взаимосвязь между генотипом и фенотипом является особенно важной в реализации нефроло- гической патологии. Пациенты с мутацией мотор­ного домена белка MYH9 имеют более высокий риск развития тяжелых проявлений нефропатии, чем с мутацией в хвостовом домене. По данным D. Galeano, L. Zanoli, L.Vincenzo et al. (2017), про­грессирующее течение нефропатии с нарушением функции почек устанавливают в 73% случаев [10].

A. Pecci, E. Panza, Pujol-Moix et al. (2008) со­общают, что у всех пациентов с мутациями мотор­ного домена развивается протеинурия в возрасте до 40 лет, у пациентов с исходом в хроническую болезнь почек (ХБП) повышение креатинина от­мечено к 26 годам [8, 10].

По результатам генетического исследова­ния у 7 корейских пациентов, K.N. Han, H. Lee, H.G. Kang et al. (2011) пришли к заключению, что мутации моторного домена и отягощенный семейный анамнез являются факторами риска развития тяжелого поражения почек при MYH9- ассоциированном заболевании [10].

Прижизненное морфологическое исследо­вание биоптата почек связано у пациентов с МҮН9-ассоциированным заболеванием с высо­ким риском кровотечений вследствие тромбо- цитопении, поэтому редко прибегают к биопсии почки. G.M. Ghiggeri, G. Caridi, U. Magrini et al. (2003) [11] приводят редкое описание результа­тов прижизненной нефробиопсии у 2 пациентов с ранним развитием тяжелой протеинурии и на­рушением функции почек. Морфологическое светооптическое исследование биоптатов у одно­го пациента выявило тубулоинтерстициальный фиброз с расширением и атрофией канальцев, ассоциированный с гломерулосклерозом, при электронной микроскопии специфических изме­нений не зарегистрировано. У второго пациента с нефротическим синдромом светооптическое исследование биоптатов не выявило изменений, при электронной микроскопии зарегистрированы очаговое и сегментарное сглаживание подоцитов, утрата щелевых диафрагм, отсутствие структур­ных изменений гломерулярной базальной мем­браны [11].

K. Althaus, A. Greinacher (2008) [7] описывают мутации в 40 экзонах гена MYH9 и связанные с ними клинические проявления (табл. 2).

Доказано что, ген MYH9 участвует, по мень­шей мере, в трех морфологически различных формах фокально-сегментарного гломерулоскле- роза: глобальном, характеризующимся всеобщим склерозом клубочков и фиброзом интерстиция, идиопатическом - с истощением гломерулярных подоцитов, и ВИЧ - ассоциированном с пролифе­рацией подоцитов [10].

Новые исследования продемонстрировали на­личие корреляции между клинически диагностиро­ванной диабетической нефропатией и полиморфиз­мом единичных нуклеотидов MYH9. Сообщается, что до 16% афроамериканцев с сахарным диабетом II типа и нефропатией имеют прочную связь с по­лиморфизмами гена MYH9 [12, 13]. Развитие тер­минальной стадии хронической почечной недоста­точности в популяции афроамериканцев в 40-45% случаев связано с мутациями MYH9 [12, 13].

B.I. Freedman, J.C. Edberg, M.E. Comeau et al. (2010) [13] демонстрируют результаты исследо­вания семи однонуклеотидных полиморфизмов MYH9 и риска развития волчаночного нефри­та в трех группах афроамериканцев. Результаты исследования демонстрируют отсутствие связи между мутацией MYH9 и развитием волчаночно- го нефрита в популяции афроамериканцев.

C.P. Lin, I. Adrianto, C.J. Lessard et al. (2012) [15] приводят данные, подтверждающие связь полиморфизма области MYH9 с развитием волчаночного нефрита в популяции американцев ев­ропейского происхождения и отсутствие данной закономерности для других этнических групп (афроамериканцы).

Тяжесть поражения почек при синдроме Эп­штейна, характеризующегося макротромбоцитопенией, обусловлена выраженностью протеинурии и морфологическим вариантом, наличием или отсутствием гематурии, неблагоприятным течением с исходом в ХБП и необходимостью за­местительной почечной терапии диализом [15].

D. Galeano, L. Zanoli, L.Vincenzo et al. (2017) [10] представляют клинические варианты поражения почек у пациентов с МҮН9-ассоциированной ма- кроторомбоцитопенией, которые характеризуются нефротическим синдромом, редкой у детей и под­ростков идиопатической dq-нефропатией, диабе­тической нефропатией, волчаночным нефритом.

При МҮН9-ассоциированном синдроме с макротромбоцитопенией, экхимозами, кровотечени­ями важное значение имеют профилактика травм и ассоциированных с ними кровотечений, исклю­чение приема препаратов, нарушающих агрега­цию тромбоцитов [4-9].

При развитии тяжелого кровотечения вслед­ствие травмы, операции рекомендуют внутривен­ные инфузии тромбоконцентрата или эптаког аль­фа (рекомбинантный фактор свертывания крови VIIa) [5, 10].

При протеинурии и нефротическом синдроме пациентам рекомендуют нефропротективную те­рапию ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (эналаприл) [5, 7, 8].

В случаях исхода нефропатии в ХБП прово­дится заместительная почечная терапия методом диализа и трансплантации почки [10, 16]. J. Hashimoto, Y. Hamasaki, T. Yanagisawa et al. (2015) со­общили об успешной трансплантации почки у пациента с синдромом Эпштейна и нефропатией, прогрессирующей в терминальную уремию [16].

Представляем описание МҮН9-ассоцииро- ванного синдрома Эпштейна, протекающего с макротромбоцитопенией, экхимозами, кровотече­ниями, высокочастотной нейросенсорной тугоу­хостью, нефропатией, что представляет научный и практический интерес в связи с крайней редко­стью подобных наблюдений в педиатрической не­фрологии.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Мальчик К., 8 лет (12.11.2009 г. рождения) по­ступил впервые в плановом порядке в нефрологи- ческое отделение клиники ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России. Родители ребенка предъявля­ли жалобы на возникновение экхимозов спонтан­но и при незначительной травме, рецидивирую­щие носовые кровотечения, изменения в анализах мочи. Наследственность не отягощена по заболе­ваниям, сопровождающимся тромбоцитопенией, глухотой, патологией органов мочевой системы.

Из анамнеза жизни установлено, что ребенок от второй беременности, протекавшей c угрозой прерывания на ранних сроках, токсикозом первой половины беременности, кольпитом неустанов­ленной этиологии, ОРВИ, пиелонефритом во вто­рой половине беременности. Роды в срок, масса тела ребенка при рождении 3064 г, длина - 51 см, оценка по шкале Апгар 5 - 6 баллов. Дети от пер­вой и третьей беременности здоровы. Из анамнеза заболевания установлено, что с 6 мес рецидиви­руют носовые кровотечения, с 1 года выявлены экхимозы полихромные, полиморфные, возника­ющие спонтанно или при незначительной травме. Ребенок не обследован. Впервые патология в ана­лизах мочи (гематурия) выявлена при плановом обследовании у ребенка в 5 лет, тромбоцитопения (Tr - 55 х 10⁹/л) в 5 лет 11 мес.

При госпитализации ребенка (5 лет 11 мес) в педиатрическое (пульмонологическое) отделе­ние клиники ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России по поводу обструктивного бронхита уста­новлены гипериммуноглобулинемия IgE, тромбо- цитопения (Tr - 29 х 10⁹/л), эозинофилия, гемату­рия, протеинурия - 1,98 г/сут, в разовых порциях утренней мочи до 4,3 г/л, вирусурия VEB. Уста­новлен клинический диагноз: обструктивный бронхит ДН1. Вирусассоциированный гломерулонефрит с гематурией, протеинурией, с сохран­ной функцией почек. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура? Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Schwarz - 137 мл/ мин. Начата терапия глюкокортикоидными гормо­нами (преднизолон) в стандартизированной мак­симальной дозе 2 мг/кг/сут продолжительностью 8 нед.

С целью углубленного обследования по по­воду тромбоцитопении ребенок обследован в СПб ГБУЗ «Детская городская больница №1». Коагулограмма - без патологии; комплементзави- симый тромбоцитолиз - 31%; реакция Кумбса - отрицательная.

Выполнена пункция костного мозга. Миело- грамма - пунктаты с нормальным и умеренно сниженным содержанием клеточных элементов. Миелоидный росток в пределах нормы, в части клеток скудность специфической зернистости. Количество бластов на верхней границе нормы. Эритроидный росток в пределах нормы, пред­ставлен нормобластами. Мегакариоцитарный росток достаточный, представлен мезо- и макро­генерациями с выраженной скудностью специфи­ческой зернистости в цитоплазме, часть клеток деятельные, отделяющие по 5-10 тромбоцитов в макрогенерациях. Умеренная эозинофильная реакция, представлена всеми переходными фор­мами. Патологических клеток не обнаружено. В гемограмме тромбоциты 2х10⁹/л, в мазке крови по Фонио - 28 тыс./мкл, отмечаются макроформы тромбоцитов. Протеинурия до 1,8 г/л, цилиндрурия, гематурия (умеренно все поля зрения). Учи­тывая прогрессирование тромбоцитопении (Tr - 2х10⁹/л), проведены три внутривенные инфузии иммуноглобулина человеческого нормального («Г абриглобин® - IgG), и три пульс-терапии вну­тривенно метилпреднизолоном, преднизолонотерапия в стандартном режиме 2 мг/кг/сут. После проведения пульс-терапии метилпреднизолоном у мальчика впервые отмечено повышение арте­риального давления до 129/89 мм рт. ст., назна­чена антигипертензивная терапия ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (капотен 75 мг/сут). После проведенной терапии количе­ство тромбоцитов не изменилось (Tr 1-15 тыс./ мкл). Гематологом предположен генетический синдром с дефектом в гене MYH9.

В 6 лет 4 мес мальчик обследован в ФГБУ «РДКБ» Минздрава России (Москва). Выявлены множественные экхимозы различной степени давности на туловище, конечностях, гематомы в поясничной области (постравматические). За­регистрированы подъемы артериального давле­ния до 150/100 мм рт. ст., в антигипертензивную терапию включены ингибитор ангиотензин- превращающего фермента (энап 5 мг/сут) и блокатор рецепторов ангиотензина II (лозартан 2,5 мг/сут).

По данным аудиометрии выявлена двусторон­няя высокочастотная сенсоневральная тугоухость. Установлены: по результатам клинического анали­за крови тромбоцитопения (Tr 6-1х10⁹/л); мазков крови по Фонио (13,86 - 8,90 х 10⁹/л) - гигантские тромбоциты размерами 6-9 микрон, насыщенные альфа-гранулами. Наличия включений, похожих на тельца Деле в нейтрофилах, не установлено. Сохранялись проявления нефропатии с гематури­ей, протеинурией (3,6 г/сут).

В лаборатории молекулярной биологии ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России старшим научным сотрудником И.В. Мерсияновой для определения мутации выполнено прямое секвенирование по Сенгеру. В экзоне 2 об­наружена мутация с.287С>Т(TCG>TTG), приво­дящая к замене аминокислоты р.Ser96Leu(S96L). Установлен диагноз: врожденная тромбоцитопения с макротромбодистрофией в сочетании с патологией почек, органов слуха, обусловленная мутацией в гене MYH 9.

В последующем ребенок неоднократно был го­спитализирован по месту жительства в связи с ре­цидивирующими носовыми кровотечениями, по­вышением артериального давления до 160/125 мм рт. ст.

В возрасте 8 лет мальчик обследован в нефрологическом отделении клиники СПбГПМУ. Обращают на себя внимание на коже туловища, конечностей единичные экхимозы различной степени давности, кровотечения из носа; тромбо- цитопения (Tr 75-47-27х10⁹/л), в мазке крови по Фонио (36 х 10⁹/л). Выявлен симптомокомплекс нефротического синдрома (протеинурия 1,9-6,0 г/ сут, гипоальбуминемия 23,4 г/л, гиперлипидемия) с гематурией, артериальной гипертензией. Функ­ция почек сохранна: СКФ по формуле Schwarz 138,68 мл/мин. Изменений показателей ренина, альдостерона, паратгормона не выявлено. При офтальмологическом обследовании катаракты не установлено.

На основании характерных клинико­лабораторных проявлений (сочетание макротромбоцитопении, высокочастотной нейросенсорной тугоухости, нефропатии с нефротическим син­дромом, гематурии, артериальной гипертензии) и молекулярно-генетического исследования (му­тация в экзоне 2, моторный домен гена MYH9) установлен диагноз MYH9-ассоциированный синдром Эпштейна (Epstein). В результате преднизолонтерапии, противовирусной, иммуности­мулирующей терапии (препаратами виферон в свечах, гриппферон, анаферон) отмечено сни­жение протеинурии, гематурии, исчезновение вирусурии VEB у ребенка. Получает антигипертензивную терапию двумя препаратами блокаторов ангиотензин-превращающего фермента и рецепто­ров к ангиотензину II с положительным эффектом.

ОБСУЖДЕНИЕ

Мы представили обзор литературы по MYH9- ассоциированной наследственной тромбоцитопении, которая проявляется клиническими синдро­мами Фехнера, Эпштейна, Мея-Хеглина, Себа­стьяна [1-7]. Эти МҮН9-ассоциированные син­дромы объединяют тромбоцитопения с большими или гигантскими тромбоцитами, кровотечения, экхимозы и различают наличие включений в нейтрофилах, клинические проявления нейросенсор- ной тугоухости, нефропатии и/или катаракты, что представлено в табл. 1 [5, 7].

Е.В. Сунцова и соавт. (2017) в отечественной пе­диатрической гематологии подробно описывают данные литературы по МҮН9-ассоциированной тромбоцитопении и клиническое наблюдение ребенка [5]. Нами представлено клиническое на­блюдение редкого наследственного синдрома Эп­штейна (Epstein) у мальчика 8 лет. С момента пер­вого описания C.J. Epstein (1972) [2, 3] в Италии зарегистрировано 180 случаев, в Германии - 101 случай [4, 7].

Диагноз МҮН9-ассоциированного синдрома Эпштейна у пациента установлен на основании сочетания макротромбоцитопении, высокоча­стотной нейросенсорной тугоухости, нефропатии с нефротическим синдромом, гематурией, арте­риальной гипертензией, мутации гена MYH9. Установленная у нашего пациента мутация, по литературным данным, является одной из наи­более часто встречаемых [5, 7]. У пациента не обнаружена катаракта. Исследование показало отсутствие включений, похожих на тельца Деле в нейтрофилах, что позволило исключить MYH9- ассоциированные синдромы Фехнера, Мея-Хегглина, Себастьяна.

Данные литературы указывают на то, что мута­ции моторного домена гена MYH9 связаны с вы­соким риском развития тяжелых нефрологических проявлений [10]. Серьезный прогноз в представ­ленном клиническом наблюдении обуславливают наличие макротромбоцитопении с тяжелыми кро­вотечениями, экхимозами, нейросенсорной тугоу­хости, ранний возраст манифестации нефропатии с протеинурией, достигающей уровня нефротиче­ского синдрома, артериальной гипертензией.

Особенностью случая является наличие у па­циента наследственной аутосомно-доминантной тромбоцитопении, гигантских тромбоцитов, ту­гоухости, нефропатии, отсутствие включений в нейтрофилах и катаракты, что характерно для синдрома Эпштейна (Epstein). Синдром Эпштей­на - наследственная макротромбоцитопения с му­тацией гена MYH9 подтверждена молекулярно­генетическим исследованием.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Мы представили данные литературы о клинико-морфологических особенностях не­фропатии при редком аутосомно-доминантном МҮН9-ассоциированном синдроме Эпштейна (Epstein). Мы описали клиническое наблюдение пациента с МҮН9-ассоциированным синдромом Эпштейна (Epstein), протекающим с макротромбоцитопенией, нейросенсорной тугоухостью, нефропатией с нефротическим синдромом, гема­турией, артериальной гипертензией и сохранной функцией почек. По данным литературы, нефро­патия при синдроме Эпштейна имеет серьезный прогноз вследствие прогрессирования в ХБП.