АТИПИЧНЫЙ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И С3-ГЛОМЕРУЛОПАТИЯ: ИТОГИ КОНФЕРЕНЦИИ «KIDNEY DISEASE: IMPROVING GLOBAL OUTCOMES» (KDIGO) ПО СПОРНЫМ ВОПРОСАМ

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) и С₃-гломерулопатия (С₃ГП) - два заболе­вания, в основе патогенеза которых лежат нару­шения системы комплемента.

аГУС - ультраредкое заболевание, характери­зующееся острым повреждением почек, тромбо- цитопенией и микроангиопатической гемолити­ческой анемией, которое встречается с частотой примерно 0,5 случаев на 1 000 000 населения в год. Сходными с ним симптомами могут про­являться ГУС, ассоциированный с шигатоксин- продуцирующей Exoli (STEC-HUS), тромботи­ческая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) и некоторые другие мультисистемные нарушения. Поэтому были разработаны диагностические критерии для оптимизации подходов к аГУС. По крайней мере 50% пациентов с аГУС имеют в основе наследственную и/или приобретенную аномалию комплемента, которая приводит к на­рушению регуляции активности его альтерна­тивного пути на поверхности эндотелия. В то же время, существуют наследственные аномалии, не связанные с комплементом, например мута­ция DGKE, которая может привести к развитию аГУС-подобного фенотипа. До недавнего време­ни прогноз при аГУС был неблагоприятным, и у большинства пациентов терминальная почечная недостаточность развивалась в течение двух лет после дебюта болезни. Однако с началом приме­нения экулизумаба - человеческого моноклональ­ного антитела против С₅-фракции комплемента, в настоящее время возможны контроль ренального повреждения и предотвращение прогрессирова­ния хронической болезни почек.

С₃ГП - также ультраредкая патология (заболе­ваемость примерно 1 случай на 1 миллион в год), которая относится к группе неизлечимых болез­ней почек. Она обусловлена неконтролируемой активацией каскада комплемента, что приводит к депозиции С₃-фракции в структурах клубоч­ка. Наиболее часто дисрегуляция происходит на уровне С₃-конвертазы альтернативного пути в жидкой среде в результате генетического и/или приобретенного дефекта. Достаточно обширная вариабельность проявлений болезни между ин­дивидуумами привела к выделению 2 главных подтипов: болезни плотных депозитов (БПД) и С₃-гломерулонефрита (С₃ГН), которые различимы благодаря характерным признакам, выявляемым при нефробиопсии.

Целью конференции KDIGO было провести глобальную коллегиальную мультидисциплинарную клиническую и научную экспертизу для обо­значения основных направлений оптимального ведения этих двух болезней и предложить план дальнейших исследований для разрешения основ­ных противоречий.

Морфология почки

аГУС

аГУС морфологически проявляется «тромбо­тической» микроангиопатией (ТМА), развиваю­щейся как ответ ткани на повреждение эндотелия. В некоторых случаях при нефробиопсии такие симптомы текущего тромбоза, как фибрин в про­свете капилляра или окклюзия фибрином и тром­боцитами, могут отсутствовать. Симптомы, не связанные с тромбозом, включают отек эндотелия и его оголение, мезангиолизис, удвоение контура гломерулярной базальной мембраны и субэндотелиальную аккумуляцию хлопьевидных депозитов, видимых при электронной микроскопии (ЭМ) бо­лее светлым материалом. В артериях и артериолах могут быть выявлены: фибрин внутри артери­альных стенок, миксоидное утолщение интимы и концентрическая миоинтимальная пролиферация (по типу «луковой шелухи»). Описывать случаи с подобными морфологическими симптомами и полным отсутствием тромбозов как ТМА пред­ставляется нелогичным. В этой связи мы предла­гаем относить процесс к микроангиопатии с уточ­нением, имеет ли место тромбоз или нет (табл. 1).

Области противоречий и недостатка знаний

Окраска на С_5Ь может быть позитивной при микроангиопатии, опосредованной аномалией комплемента, токсичностью лекарственного пре­парата и трансплантацей костного мозга [1]. Од­нако наличие позитивности неспецифично, и мы не знаем, отражает вариабельность данного сим­птома технические или биологические различия (см. табл. 1).

В целом, невозможно определить этиологию по морфологии. Поскольку морфологические признаки не позволяют идентифицировать при­чину, важным для патолога является проведение дифференциального диагноза, особенно у па­циентов с тяжелой артериальной гипертензией, когда изменения, опосредованные последней, не позволяют определить такую специфичную при­чину, как дисфункция комплемента.

^Сз^ГП

С₃ГП представляет собой спектр заболеваний, вызванных аномальным контролем активации комплемента, депозицией или деградацией, что приводит к преимущественному отложению С₃- фракции комплемента в клубочках в виде харак­терных депозитов, видимых при ЭМ [2]. На осно­вании особенностей проявлений при ЭМ С₃ГП может быть классифицирована на БПД (плотные осмиофильные интрамембранозные депозиты) или С₃ГН (меньшей плотности аморфные мезангиальные, парамезангиальные, субэндотелиаль- ные или субэпителиальные депозиты) (табл. 2).

Нефробиопсия необходима для диагностики С₃ГП. Морфологические проявления при свето­вой микроскопии могут быть крайне разнообраз­ными, и диагноз может быть установлен только по иммунофлюоресценции (ИФ), имеющей опти­мальный баланс чувствительности и специфично­сти. Критерием С₃ГП при ИФ является наличие доминатного окрашивания на С₃ при интенсив­ности свечения, превышающей не менее чем в 2 раза степень свечения других иммунореактантов (например, IgG, IgM, IgA и C_1q) [3]. Этот критерий позволяет выявить около 90% случаев БПД, но, вероятно, меньше случаев С₃ГН [3]. В остальных случаях при первичной биопсии почки может не быть доминантного окрашивания на С₃, поэтому последующие биопсии, отражая эволюцию болез­ни во времени, а также в случаях с нетипичным клиническим течением, могут быть полезны [3]. Время первичной биопсии имеет решающее зна­чение, поскольку C₃Fn часто развивается в кон­тексте острой инфекции, а С₃ преимущественно депонируется в процессе развития острого постинфекционного гломерулонефрита. При остром экссудативном гломерулонефрите (ГН) нет таких морфологических признаков, которые могли бы предсказать разрешение или прогрессирование заболевания. «Горбы» более не считаются патогномоничным признаком постинфекционного ГН, так как их часто встречают в случаях C₃m. Вари­анты острого экссудативного ГН с расщеплением базальной мембраны клубочка должны быть рас­ценены как крайне подозрительные в отношении C₃m Во всех случаях следует выполнять ЭМ, чтобы однозначно определить БПД или ^ГН, по­скольку это имеет важное клиническое значение. Кроме того, в свете недавних описаний ГН с за­маскированными отложениями моноклональных Ig [4, 5] следует определять IgG и легкие цепи при стандартной ИФ на проназа-обработанных пара­финовых срезах во всех случаях C₃ra, особенно у взрослых.

Области противоречий и пробелов в знаниях

Имеются данные о том, что окрашивание на C_4d может отличить C₃ГП от иммунокомплексного ГН, хотя роль C_4d пока не установлена [5-7]. Не­обходимы дальнейшие исследования как на замо­роженных, так и на парафиновых срезах.

Существуют множество пробелов в знаниях. В широком смысле связи между патоморфологиче­скими проявлениями, этиологией и клиническим исходом, включая ответ на терапию, до конца не определены. ИФ является субъективным и полуколичественным методом, и ее надежность и воспроизводимость не изучались. В то же время, ЭМ-картина БПД хорошо известна и использует­ся в качестве стандарта и оценки роли ИФ [3], но неясно, являются ли данные ЭМ при C₃ГП спец­ифичными и могут ли подтвердить диагноз, если считать ИФ недостаточно надежным методом. Значение некоторых показателей ЭМ, таких как субэпителиальные отложения по типу «горбов», является неопределенным, и в некоторых случаях трудно отличить БПД и C₃ГП по ЭМ. Хотя мож­но объективно оценить плотность депозитов по ЭМ, ценность этого подхода требует дальнейшего изучения.

Определение различных продуктов распа­да C₃ в клубочках возможно с помощью ИФ [8] или масс-спектрометрии после лазерной захва­тывающей микродиссекции [9, 10]. Эта методика также может быть использована для обнаруже­ния других компонентов комплемента (белков, ассоциированных с фактором H, C₅-C₉). Не до конца понятно, можно ли при выявлении в тка­невых компартментах некоторых из этих компо­нентов комплемента (например C_5b-9) обозначить круг пациентов, для которых возможно примене­ние специфической терапии (например анти-C₅- терапии). Более глубокое понимание значимости отложения различных компонентов комплемента могло бы быть достигнуто при рутинном приме­нении более подробной ИФ с использованием хо­рошо известных антител.

Клинический фенотип и подходы к его оценке аГУС

Термин аГУС исторически применяют для определения любого ГУС, не вызванного шигатоксин-продуцирующими E.coli. Современ­ные классификации отражают более глубокое понимание механизмов болезни, включая влия­ние генетической предрасположенности и других этиологических триггеров [11]. В результате неко­торые клиницисты в настоящее время использу­ют термин «первичный аГУС», когда подозрева­ют аномалии альтернативного пути комплемента и другие причины вторичного аГУС исключены (рис. 1). Однако у некоторых из этих пациентов каких-либо аномалий системы комплемента об­наружить не удается. У многих больных имеет место скрытая патология комплемента, и необ­ходимо воздействие определенных триггеров для развития аГУС [12]. Триггерами могут выступать аутоиммунные состояния, трансплантация, бе­ременность, инфекции, лекарственные средства и метаболические нарушения [13]. Трудно одно­значно доказать, что триггеры потенциируют скрытые латентные дефекты комплемента. Для определения воздействия факторов риска патоло­гии комплемента в таких случаях требуется до­полнительное обследование.

В ходе диагностики ТМА для уточнения этио­логии необходима клиническая и лабораторная оценка. Немедленное определение активности ADAMS13 требуется для исключения тромботи­ческой тромбоцитопенической пурпуры у взрос­лых до начала терапии экулизумабом, но не яв­ляется обязательным у детей. Обследование на

STEC-ГУС (шигатоксин-продуцирующая E.coli) должно быть выполнено у пациентов с подозрени­ем на аГУС. Во всех случаях аГУС у детей обяза­тельная оценка дефицита кобаламина С в плазме и моче. У всех пациентов с подозрением на первич­ный аГУС должно быть проведено комплексное обследование на предмет комплемент-зависимого аГУС. У беременных с аГУС и пациентов с de novo трансплантацией также необходимо иссле­довать систему комплемента в связи с высокой распространенностью редких генетических ва­риантов в этих группах. В других случаях аГУС существующие доказательства недостаточны, чтобы рекомендовать полное генетическое обсле­дование, хотя во многих подобных случаях были описаны редкие генетические варианты. Нечасто при тяжелых случаях STEC-ГУС, которые приве­ли к развитию терминальной почечной недоста­точности, после рецидива аГУС в пересаженной почке описывают редкие генетические варианты. В случаях, где роль системы комлемента до сих пор не ясна, врач должен исходить из клиниче­ских последствий положительного результата (на­пример, поставить в очередь на трансплантацию почки). Антитела к фактору Н были обнаружены при немелкоклеточном раке легкого, тем не ме­нее, причинно-следственную связь между злока­чественными образованиями и возникновением аГУС еще предстоит установить.

Острая или хроническая болезнь?

В целом характер течения клинических эпи­зодов аГУС остается нам непонятным, как и воз­можность персистенции активности процесса. Однако представляется, что многие пациенты имеют риск рецидива острых проявлений аГУС в течение жизни. Острые эпизоды аГУС связаны с возрастом, и к 70 годам пенетрантность болезни может достигать 64% [14], что свидетельствует о наличии дополнительных модифицирующих факторов. Небольшой процент пациентов (3-5%) имеют более одного патогенного генетического варианта, что подтверждает связь между мута­циями и степенью проявления заболевания [15]. Манифестация в позднем возрасте говорит об участии внешних факторов. Кроме того, иногда имеет место несоответствие между морфологиче­ской и клинической манифестацией болезни. На­пример, тромботическая микроангиопатия может иногда регистрироваться при нефробиопсии при отсутствии тромбоцитопении.

Внедрение в практику экулизумаба измени­ло естественное течение аГУС. До экулизумаба большая часть больных прогрессировали до тер­минальной почечной недостаточности (ТПН), по­сле чего процесс ТМА обычно прекращался [16]. Применение терапии ингибитором комплемента сохраняет гломерулярные перфузию и функцию. Остается неясным и требует клинических иссле­дований как почечный эндотелий повреждается и взаимодействует с системой комплемента после отмены ингибиторов комплемента.

^С3^ГП

По сравнению с острыми проявлениями аГУС большинство пациентов с С₃ГП отличает хрони­ческий малосимптомный характер течения забо­левания с персистирующей активацией альтер­нативного пути системы комплемента, что при­водит, однако, к снижению 10-летней почечной выживаемости, до примерно 50% [17]. Однако случаи С₃ГП, манифестирующие как быстро про­грессирующий ГН, широко известны [18-20].

Экстраренальные проявления аГУС и С₃ГП

Внепочечные проявления при аГУС могут ре­гистрироваться в 20% случаев (дополнительная табл. 1). Неясно, являются ли эти проявления не­посредственным осложнением активации компле­мента, ТМА или других факторов, например, тя­желой гипертензии и уремии. Интересно, что, не­смотря на одинаковые генетические мутации гена фактора H [21] и гена фактора I [22], описанные при возрастной макулярной дегенерации, форми­рование друз нечасто находят при аГУС [23].

При С₃ГП (БПД и С₃ГН) регистрируются приобретенная частичная липодистрофия [24] и друзы сетчатки [25, 26], расценивающиеся как прямое следствие активации комплемента. При­обретенная частичная липодистрофия чаще всего наблюдается у больных с С₃-нефритическим фак­тором (C₃Nef). Фактор D, необходимый для фор­мирования С₃-конвертазы, высоко экспрессиру­ется на адипоцитах, что приводит к комплементзависимому C₃Nef-индуцированному лизису [27]. Друзы представляют собой аккумуляцию липидов и белков, богатых комплементом, между мембраной Бруха (самый внутренний слой сосудистой оболочки глаза) и пигментным эпителием сетчат­ки и обычно встречаются при возрастной маку­лярной дегенерации, но также могут быть в более раннем возрасте при С₃ГП [28].

Лабораторные исследования

В случае, если рутинные биохимические и гематологические тесты указывают на ТМА, последующие исследования должны быть сфо­кусированы на определении этиологии ТМА и исключении других диагнозов (дополнительная табл. 2, см. рис. 1). Наиболее срочным является определение активности ADAMTS13 для диа­гностики или исключения ТТП. Поскольку за­болеваемость ТТП у детей намного ниже, чем у взрослых, эксперты рекомендуют не отклады­вать лечение экулизумабом у детей, пока выпол­няется определение активности ADAMTS13, тем не менее при этом должны тщательно отслежи­ваться признаки отсутствия ответа на лечение. У взрослых, напротив, измерение активности AD- AMTS13 рекомендовано перед началом терапии экулизумабом. Обследование на шигатоксин- продуцирующие штаммы E.coli должно быть рутинным для всех пациентов с предполагае­мым аГУС, так как примерно 5% случаев STEC- ГУС не сопровождаются продромальной диа­реей, в то время как 30% случаев комплемент- ассоциированного аГУС протекают с диареей или гастроэнтеритом (см. рис. 1) [29].

Исследование комплемента при аГУС и С₃ГП

Сывороточные или плазменные уровни белков системы комплемента должны быть определены у всех пациентов с первичным аГУС и C₃m до на­чала терапии плазмой. Уровень С₃ бывает снижен в 30-50% случаев аГУС и до 75% случаев C₃TO [9, 17]. Низкие уровни С₃ обнаруживаются также в острой фазе STEC-ГУС и аГУС, ассоциированно­го с пневмококком [11]. При подозрении на аГУС следует определять поверхностную экспрессию CD46 методом цитофлоуметрии. Может быть так­же применен анализ функционального состояния комплемента и маркеров активации. Клиническая интерпретация этих тестов требует дальнейшего изучения [30] (дополнительная табл. 3).

Генетические факторы при аГУС и С₃ГП

аГУС

Изучение сотен случаев аГУС способствовало лучшему пониманию генетических факторов развития аГУС и позволило определить взаимосвязь генотипа и фенотипа, предсказывающую прогрес­сирование заболевания, ответ на терапию и риск рецидива после трансплантации. Подобный уро­вень понимания вопроса позволяет осуществлять индивидуальный подход к ведению пациента, основанный на квалифицированной интерпрета­ции генетических вариантов, и диктует необходи­мость генетического скрининга и молекулярной диагностики для каждого пациента. Задержки в получении результатов генетических и молекулярных диагностических исследований не долж­ны препятствовать клинической диагностике или началу лечения, поскольку раннее ингибирование комплемента имеет решающее значение для со­хранения функции почек и предотвращения необ­ратимых последствий [31].

C₃ГП

Наше понимание генетики C₃TO еще не сопо­ставимо со знанием генетики при аГУС, и требу­ются дополнительные данные, чтобы определить взаимосвязь генотипа и фенотипа. Этот пробел в знаниях может быть восполнен путем скрининга большого количества пациентов с ^ГП, изучени­ем влияния болезнь-ассоциированных вариантов на функцию почек и сопоставлением этих данных с клиническими исходами (дополнительная табл. 4) [32-35].

Хотя нет очевидного преимущества генетиче­ского обследования в каждом случае С₃ГП, ре­зультаты этого исследования могли бы помочь при выборе терапии (т.е. комплемент-ингибиторная терапия или иммуносупрессия), и поэтому оно необходимо при семейных случаях и при подо­зрении на генетический дефект [36-40].

Генетическое тестирование

Минимальный набор генов, который должен быть скринирован при аГУС и С₃ГП, включает CFH, CD46, CFI, C₃, CFB, THBD, CFHR1, CFHR5 и DGKE [41-46]. Из-за частого сочетания гене­тических факторов риска при аГУС этот анализ должен также включать типирование гаплотипов риска CFH-H3 и MCPggaac [47]. Генетический анализ должен быть выполнен с применением со­ответствующих технологий, позволяющих опре­делить изменение количества копий, обнаружить гибридные гены и другие сложные геномные пе­рестройки в области генов CFH/CFHR [48-53].

Идентификация патогенного генетического ва­рианта у пациента с аГУС подтверждает диагноз и с высокой точностью устанавливает причину за­болевания, облегчая ведение пациента и способ­ствуя повышению эффективности терапии, а также корректному генетическому консультирова­нию. Тем не менее, при C₃TO имеющихся знаний недостаточно, за исключением случаев геномной перестройки в CFHR, ведущей к слиянию генов (например при CFHR5-нефропатии), дефициту фактора I или фактора H, или мутации С₃ [36-40, 54-55].

Генетический анализ необходим при планиро­вании трансплантации почки от живого донора [56]. Общие рекомендации при аГУС заключают­ся в том, что трансплантация от живого донора может быть выполнена только в случае иденти­фикации причинного генетического (или приоб­ретенного) фактора у реципиента и отсутствии таковых у донора. В этой связи наличие у донора гаплотипа риска аГУС CFH или MCP не является противопоказанием.

При С₃ГП мы рекомендуем, чтобы все реци­пиенты, которым планируется трансплантация от живого донора, были проскринированы, а в случае выявления генетической аномалии дол­жен быть проскринирован и донор для исклю­чения таковой. Если у донора имеет место та же генетическая аномалия, как и у реципиента, со­гласно текущим представлениям это не является абсолютным противопоказанием для донорства, но каждый случай должен быть оценен индиви­дуально экспертами в данной области, принимая во внимание семейный анамнез и специфичность генетической аномалии. Теоретически донорство может являться триггером болезни, что необходи­мо обсуждать с донором.

Генетическое тестирование не рекомендуется выполнять пациентам, которым предполагается завершить антикомплементную терапию.

Понятие о генетических вариантах

Генетические варианты, согласно междуна­родным рекомендациям, должны быть классифи­цированы как благоприятные, вероятно благопри­ятные, варианты с неопределенным значением, вероятно патогенные или патогенные [57].

При аГУС патогенные варианты специфично опосредуют снижение защиты эндотелиальных клеток и тромбоцитов от воздействия комплемен­та или его активации [58-67]. Очевидно, что со­четание различных патогенных вариантов и/или сочетание патогенных вариантов и частых вари­антов риска (CFH и MCP) определяют индивиду­альный риск/предрасположенность к развитию аГУС [14, 15, 43, 47, 68-71]. Набор генетических особенностей также оказывает влияние на про­грессию заболевания, ответ на лечение и рециди­вы после трансплантации (дополнительная табл. 5) [56, 72, 73].

С₃ГП, напротив, проявляется более сложным образом, чем аГУС, - с массивной активацией С₃ в плазме и дизрегуляцией комплемента на по­верхности эндотелия, включая гликокаликс, по­крывающий эндотелиальные поры клубочка [2, 17, 38, 51, 55, 74-78]. Мы обладаем ограниченной информацией, касающейся связи генотипа и фе­нотипа, для подразделения С₃ГП на различные подтипы, оценки прогноза и/или рекомендаций по лечению.

Лабораторная интерпретация генетических результатов с экспертизой в случае аГУС и С₃ГП крайне рекомендуется к выполнению (дополни­тельные табл. 6 и 7).

Приобретенные триггеры заболевания

аГУС

При аГУС наиболее подробным образом изуче­ны аутоантитела к фактору H (FH-аутоантитела), которые обычно ассоциированы с гомозиготно- стью по delCFHR3-CFHR1. Положительный ре­зультат должен быть подтвержден вторым тестом по меньшей мере 4 нед спустя после первого анализа. Тестирование должно быть выполнено перед трансплантацией почки. В педиатрической практике анализ на FH-аутоантитела должен вы­полняться в соответствии со следующими реко­мендациями: в момент диагностики и при пози­тивности на 7-й, 14-й, 28-й день, ежемесячно и в срок 1 год [11]. Рецидивы аГУС, ассоциированно­го с FH-аутоантителами, встречаются в примерно 20-25% случаев.

^Сз^ГП

При С₃ГП должны быть исследованы C₃-Nef, FH-аутоантитела и у пожилых пациентов свобод­ные легкие цепи (дополнительная табл. 8). Резуль­таты теста на аутоантитела требуют интерпрета­ции экспертов в отношении их применимости для диагностики заболевания в контексте результатов других исследований комплемента и генетическо­го скрининга.

Дополнительная таблица 7 / Supplementary table S7

Исследование комплемента в дополнение к генетическому скринингу при аГУС и С₃ГП

Complement assays that should be considered in addition to genetic screening in aHUS and C₃G

¹ Измерение уровня белков в плазме и на поверхности клеток необходимо интерпретировать в контексте приобретенного триггера болезни (аутоантител), генетических триггеров болезни (патогенные и вероятно патогенные варианты) и функциональных тестов для получения исчерпывающей картины активности комплемента у каждого больного. ² Если атомные координаты до­ступны в Банке данных по белкам, моделирование эффекта генетического варианта на структурах дикого типа может помочь определить функциональные последствия. ³ Тестирование аутоантител должно быть приоритетным, поскольку их наличие может определить тактику лечения. Просим заметить, что присутствие аутоантител не исключает сочетания с патогенным вариантом аГУC и C/П. ⁴ Если не удалось идентифицировать патогенного варианта, но пациент с аГУC гомозиготен по delCFHR3-CFHR1, необходимо повторить тесты на аутоантитела к FH и циркулирующие FH/анти-FH-иммунные комплексы. Аутоантитела к FH могут со временем исчезнуть, что может иметь значение в случае, когда молекулярная диагностика выполнена через годы после начала заболевания. ⁵ Риск аГУC при наличии гаплотипов риска значительно ниже, чем риск, ассоциированный с пато­генным вариантом. Тем не менее, широко известен факт, что гаплотип риска CFH-H3 и MCPggaac повышает пенетрантность у носителей патогенных вариантов и ассоциирован с плохим прогнозом. Носители обоих гаплотипов риска при гомозиготности имеют наибольший риск, носители одного гаплотипа риска при гомозиготности - несколько меньший, как и гетерозиготы, в то время как носители обоих гаплотипов риска при гетерозиготности - еще меньший риск, а гетерозиготные носители одного фактора риска - самый низкий риск.

аГУC - атипичный гемолитико-уремический синдром; С₃ГП – С₃-гломерулопатия; AH₅₀ - тест общей гемолитической спо­собности альтернативного пути комплемента; C₃ - компонент комплемента 3 (C_3c, C_3dg, C_3d - продукты каскада); C₃Nef - C₃- нефритический фактор; C₅ - компонент комплемента 5; CFH - ген фактора комплемента Н; CFHR - гены, связанные с фактором Н-комплемента; CH₅₀ - тест общей гемолитической способности комплемента; FB - фактор комплемента B (Ba и Bb - продукты каскада); FH - фактор комплемента Н; FI - фактор комплемента I; MCP - мембранный кофакторный белок (также известный как CD46); sC_5b-9 - растворимый C_5b-9.

Стратегии лечения

аГУС

Все пациенты с клиническим диагнозом пер­вичный аГУС могут получать лечение ингиби­тором комплемента (дополнительная табл. 9).

Рекомендуется режим дозирования, описанный в клинических исследованиях, однако, могут рас­сматриваться 2 альтернативных варианта дози­рования: 1) минимальная доза, необходимая для достижения блокады комплемента и 2) досрочное завершение лечебной схемы [79]. Не существу­ет данных, поддерживающих какой-либо из этих двух вариантов, и оба требуют мониторирования активности комплемента (табл. 3). Лечение аГУС, ассоциированного с аутоантителами к фактору H, включает использование антиклеточной терапии и основывается на титре антител (рис. 2). Преры­вание антикомплементной терапии во время теку­щего заболевания, т.е. периода высокого риска ре­цидива аГУС, не рекомендуется, за исключением случаев, когда подозревается или диагностирова­но инфицирование инкапсулированным микроор­ганизмом.

Если экулизумаб недоступен, можно приме­нить терапию плазмой. Плазмаобмен также дол­жен рассматриваться в качестве терапии анти- FH-позитивного аГУС, а также для экстренного лечения пациентов с тяжелой ТМА, находящихся в критическом состоянии (например, кома или су­дороги) и при подозрении на ТТП до тех пор, пока не доказано повышение резидуальной активности ADAMTS13 более 10% [80]. Использование плазмаобмена при возможности терапии экулизума- бом может быть ассоциировано с некоторым улучшением, но существует риск того, что задержка начала терапии экулизумабом может привести к субоптимальному терапевтическому эффекту.

Длительность лечения спорна, и на сегодняш­ний день не существует доказательств в пользу пожизненной терапии у всех пациентов с аГУС. Прерывание терапии плазмой или ингибиторами комплемента возможно по крайней мере у неко­торых пациентов с аГУС. Консенсус установил минимальный период лечения, позволяющий до­биться оптимальной степени восстановления по­чек без раннего рецидива (рис. 3). Проспективные исследования крайне необходимы, чтобы оценить факторы риска рецидива и определить как генети­ка, степень восстановления почек, возраст, нали­чие или отсутствие триггерных факторов, а также биомаркеры, связанные с активацией комплемен­та и/или повреждением эндотелия, могут повли­ять на решение о сроках лечения.

Нет проспективных контролируемых исследо­ваний, определяющих критерии для прекращения терапии экулизумабом для пациентов с аГУС. Данная схема основана на мнении экспертов [111- 114]. Отмена может обсуждаться в каждом случае индивидуально у пациентов после по крайней мере 6-12 мес лечения и, как минимум, 3 мес нормализации (или стабилизации в случае сохра­няющейся хронической болезни почек) функции почек. Более ранняя отмена (после 3 мес) может обсуждаться у пациентов (особенно детей) с пато­генным вариантом MCP, если быстро достигнута ремиссия и восстановлена функция почек. У па­циентов, которые получают диализ, лечение экулизумабом должно быть продолжено в течение, как минимум, 4-6 мес до полной отмены. При этом может быть полезна оценка фибротических изменений в почках при биопсии. Пациентам, ко­торым была выполнена трансплантация, особен­но тем, кто потерял предыдущий аллографт, от­мена не рекомендована.

Экулизумаб повышает риск менингококковой инфекции [11]. Пациенты должны быть вакци­нированы против менингококка, включая тип В; однако вакцинация не должна задерживать начало терапии экулизумабом. Антибиотикопрофилактика обязательна в течение первых 2 нед. Остается спорным, является ли вакцинация эффективной у пациентов с острым повреждением почек, хрони­ческой болезнью почек и/или в период иммуно­супрессии. Неизвестно, обладают ли антименингококковые антитела защитными свойствами в условиях блокады комплемента; по этой причине рекомендуется проведение антибиотикопрофи- лактики на протяжении всего периода лечения и 2-3 мес после прекращения терапии.

Подтверждение повышенной активности ком­племента [11, 31, 79, 81, 82] на фоне аГУС после внешнего воздействия дает основание предпола­гать клиническую пользу от блокады комплемен­та, особенно при тяжелых осложнениях [17, 77, 83]. Однако из-за отсутствия данных исследова­ний ингибирование комплемента при этих фор­мах аГУС остается спорным.

Трансплантат. Трансплантация почки должна быть отложена по крайней мере на 6 мес от на­чала диализа, потому что некоторое восстановле­ние почечной функции может наблюдаться спустя несколько месяцев после начала терапии экули- зумабом [82, 84]. Разрешение гематологических симптомов ТМА и экстраренальных проявлений является предварительным условием для транс­плантации. Решение об использовании антиком- плементной терапии во время трансплантации должно быть основано на оценке риска рецидива (табл. 4).

Трансплантация почки от живого родственно­го донора связана с риском рецидива у реципи­ента и риском развития болезни de novo у донора в случае, если донор является носителем аллеля повышенного риска [81]. Потенциальные доноры с доказанным нарушением альтернативного пути активации комплемента должны быть исключены. Если потенциальный живой родственный донор не несет патогенного варианта в гене комплемен­та и не имеет доказанного нарушения активации комплемента, донорство возможно [31].

Трансплантация печени остается одним из вариантов при нарушениях белков комплемента, обусловленных патологией печени, в частности для реципиентов почечного трансплантата с не­контролируемой активностью болезни, несмотря на терапию экулизумабом [8].

^Сз^ГП

Было опубликовано только одно рандомизи­рованное контролируемое исследование, где ис­пользовали стероиды как монотерапию при ме- зангиокапиллярном ГН [83]. Учитывая измене­ние в терминологии и понимании особенностей болезни, а также затрудняющий интерпретацию эффект стратификации в этом исследовании, ре­зультаты последнего ограничены к применению в отношении определения метода лечения С₃ГП.

Ретроспективное исследование подтвердило эф­фективность микофенолата мофетила в изучен­ной группе [86]. Здесь представлен многоуров­невый подход к лечению, основанный главным образом на мнении экспертов, с ограниченным подтверждением в ретроспективных когортных исследованиях [87-103] (табл. 5). При отсутствии более конкретных данных мониторинг антикомплементной терапии должен быть аналогичен та­ковому при аГУС (см. табл. 3).

Нет специальных рекомендаций по терапии плазмой или ритуксимабом (анти-CD20 антитело). Участники конференции опубликовали данные, которые подтверждают эффективность терапии плазмой при С₃ГП, индуцированной исключитель­но патогенным вариантом гена фактора Н; однако этот подход, по всей видимости, эффективен толь­ко в отдельной подгруппе пациентов с С₃ГП [77].

Трансплантат. Нет конкретных данных, на которых может быть основано решение о транс­плантации при С₃ГП. Рекомендации отражают мнение экспертов и ограниченные клинические случаи (дополнительная табл. 10). С₃ГП рециди­вирует в аллографте почки с высокой частотой, что ведет к потере трансплантата приблизительно у 50% пациентов.

Рекомендации по дальнейшему изучению

Мы считаем, что должен быть применен мультидисциплинарный подход для рекомендаций, описанных ниже. Он должен включать комби­нацию патоморфологии, клинической картины, генетики и терапии с проспективным использо­ванием шкал оценки, таких как шкала MEST для IgA-нефропатии [104].

Патология почек

аГУС. Сравнительное исследование биопсий от пациентов с документально подтвержденной злокачественной артериальной гипертензией и пациентов с документально подтвержденной па­тологией альтернативного пути активации ком­племента необходимо для определения морфо­логических и/или иммунологических признаков, которые могут отличать эти патологии. Длитель­ное наблюдение пациентов с признаками хрони­ческой микроангиопатии в биопсии, но без анам­неза острого начала, необходимо для определения связи с клиническими проявлениями, этиологией и исходом.

С₃ГП. Всестороннее исследование необходи­мо для установления взаимосвязи морфологии с этиологией, течением болезни и ответом на тера­пию, что должно быть достигнуто путем мульти­центрового сбора хорошо обработанных случаев, проанализированных группой почечных патоло­гов по аналогии с Оксфордской классификацией IgA-нефропатии [105, 106]. Исследование должно включать: световую микроскопию с гистологиче­скими маркерами активности и хронификации; ИФ, включающую исследование с окраской на С₃- фрагмент и другие белки комплемента; ЭМ, вклю­чающую объективную оценку плотности, количе­ства и локализации депозитов.

Клинический фенотип и аГУС и С₃ГП

Должна быть найдена единая позиция по во­просу терминологии, охватывающей ТМА и аГУС, когда будет доступно больше информации в отношении их патогенеза. Требуется проведение клинических исследований, чтобы: 1) установить, как биомаркеры комплемента коррелируют с те­кущим или угрожающим рецидивом аГУС и/или вовлечением в патологический процесс почек; 2) определить факторы риска рецидива аГУС по­сле отмены антикомплементной терапии; 3) опре­делить метод выбора антикомплементной терапии для аГУС; 4) оценить значение проксимальной (на уровне альтернативного пути) антикомплементной терапии при С₃ГП и 5) установить, могут ли биомаркеры комплемента предсказать исход у пациентов с С₃ГП.

Генетические и приобретенные факторы бо­лезни

Генетические исследования должны выпол­няться всем лицам с подозрением на первичный аГУС, однако в случаях вторичного аГУС роль генетического исследования должна быть уточ­нена. Исключением является посттрансплантаци- онный аГУС, развившийся de novo, и аГУС, ас­социированный с беременностью, оба из которых требуют генетического обследования. Для С₃ГП, за исключением особых случаев, современных знаний недостаточно для установления надежной связи между фенотипом и генотипом. Требуется исчерпывающее генетическое обследование для заполнения этих пробелов. Воздействие при­обретенных аутоантител, таких как C₃Nef и FH- аутоантитела, должно быть прослежено в дли­тельных исследованиях для определения их ре­левантности течению заболевания в контексте ре­зультатов всех других исследований комплемента и генетического скрининга. У пациентов с аГУС и С₃ГП, у которых не выявлен ни генетический, ни приобретенный фактор болезни, следует пред­принять целенаправленные действия для выявле­ния триггеров болезни.

Лечение и стратегии клинических исследо­ваний для аГУС и С₃-гломерулопатии

Несмотря на заметные успехи в нашем пони­мании патологических механизмов, лежащих в основе развития С₃ГП и аГУС, многое еще пред­стоит узнать о лечении. Так как экулизумаб изме­нил естественное течение аГУС, возникли про­тиворечия в некоторых аспектах терапии. Режим дозирования и длительность лечения остаются спорными и должны быть досконально изучены.

Лечение С₃ГП не вполне изучено. В отсут­ствие данных клинических исследований ретроспективные наблюдения, описания случаев и мнения экспертов влияют на текущие подходы к лечению С₃ГП. Разработка и исследование ингибиторов комплемента, как метода лечения при С₃ГП, являются приоритетными. Участники конференции выяснили, что для отбора пациен­тов для клинических исследований необходим только один фенотипический параметр: ультра- структурные проявления БПД или С₃ГП. Хотя данных, демонстрирующих, что ЭМ будет про­гнозировать ответ на терапию текущими мето­дами лечения, недостаточно, ограниченные ре­троспективные исследования подтверждают, что существует различие в почечной выживаемости между 2 группами [17].

Несмотря на то, что стратификация, основан­ная на sС_5b-9, кажется привлекательной [88], осо­бенно когда рассматривается терапевтическая блокада терминального комплемента, недостаточ­но данных, поддерживающих надежность этого теста как достоверного маркера болезни. Также недостаточно доказательств, подтверждающих стратификацию в зависимости от окрашивания на C_5b-9 в биоптате почки. Участники конференции полагали, что было достаточно оснований для исключения пациентов с другой гломерулярной патологией из исследований по С₃ГП, например, если пациенты были стабильны на предшествую­щей поддерживающей терапии или иммуносу­прессии спустя 3 мес, имели быструю прогрес­сию заболевания или более чем 25% склероза в нефробиопсии.

Заключение

В этой статье мы документируем материалы конференции KDIGO, посвященной спорным во­просам по ведению аГУС и С₃ГП. Мы внесли ре­комендации, касающиеся диагностики и лечения пациентов с этими двумя болезнями, основанные на текущем мнении экспертов и их практическом опыте. В дополнение мы выявили пробелы в зна­ниях и предложили направления для будущих ис­следований. В то время как пробелы в знаниях су­ществуют в отношении обеих болезней, очевидно, что доказательная база по ведению пациентов с С₃ГП отстает от таковой для аГУС, и разрешение этого несоответствия должно быть в приоритете. Хотя мы представили эти 2 болезни как различ­ные, вероятно, имеется существенный перекрест не только в патогенезе, но также и в клинической картине, и у некоторых пациентов могут быть вы­явлены признаки обеих болезней. Это не стоит оставлять без внимания.

DISCLOSURE

THJG declared that his employer (Newcastle Univer­sity) has received consultancy fees on his behalf from Akari Therapeutics and Alexion. HTC declared having received consultancy fees from Achillion and speaker honoraria from Alexion. FF declared having received consultancy fees and speaker honoraria from Alexion. VFB declared having re­ceived consultancy fees from Alexion. DK declared having equity ownership/stock options on Gyroscope Therapeutics and received research support from Fight for Sight, Kidney Research UK, Macular Society, Medical Research Council, Northern Counties Kidney Research Fund, and Wellcome Trust. CMN declared having received consultancy fees from Achillion and royalties from UpToDate. MN declared having received consultancy fees from Alexion and Novartis. MCP declared having received consultancy fees from Achillion and research support from Alexion. SRdC declared having received speaker honoraria from Alexion. LTR declared hav­ing received research support from CSL Behring. All the other authors declared no competing interests. The conference was sponsored by Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) and supported in part by unrestricted educational grants from Achillion Pharmaceuticals, Akari Therapeutics, Alexion Pharmaceuticals, and Omeros

Конфликт интересов

THJG декларирует, что его работодатель (Университет Ньюкасла) получил гонорар от Akari Therapeutics и Alex­ion за предоставленные им консультационные услуги.

HTC заявил, что получил гонорар за консультацион­ные услуги от Achillion и денежное вознаграждение спи­кера от Alexion.

FF сообщил, что получил денежное вознаграждение докладчика и за консультационные услуги от Alexion. VFB заявил, что получил гонорар за консультационные услуги от Alexion.

DK сообщил, что имеет долевую собственность на по­купку акций в Gyroscope Therapeutics и получает исследо­вательскую поддержку от Fight for Sight, Kidney Research UK, Macular Society, Medical Research Council, Northern Counties Kidney Research Fund, и Wellcome Trust.

CMN заявил, что получил гонорар за консультацион­ные услуги от Alexion и лицензионное вознаграждение от UpToDate.

MN заявил, что получил гонорар за консультационные услуги от Alexion и Novartis.

MCP сообщил, что получил гонорар за консультацион­ные услуги от Achillion и исследовательскую поддержку от Alexion.

SRdC заявил, что получил гонорар спикера от Alexion.

LTR сообщил, что получил исследовательскую под­держку от CSL Behring. Все другие авторы заявили об от­сутствии конфликта интересов.

Конференция была спонсирована Kidney Disease: Im­proving Global Outcomes (KDIGO) и отчасти имела под­держку в виде неограниченного гранта на обучение от Achillion Pharmaceuticals, Akari Therapeutics, Alexion Phar­maceuticals и Omeros.

Дополнение

Другие участники конференции APPENDIX

Other Conference Participants

Charlie E. Alpers, USA; Gerald B. Appel, USA; Gianluigi Ardissino, Italy; Gema Ariceta, Spain; Mustafa Arici, Turkey; Arvind Bagga, India; Ingeborg M. Bajema, The Netherlands; Miguel Blasco, Spain; Linda Burke, USA; Thomas D. Cairns, UK; Mireya Carratala, Spain; Vivette D. D’Agati, USA; Mohamed R. Daha, The Netherlands; An S. De Vriese, Bel­gium; Marie-Agnes Dragon-Durey, France; Agnes B. Fogo, USA; Miriam Galbusera, Italy; Daniel P. Gale, UK; Hermann Haller, Germany; Sally Johnson, UK; Mihaly Jozsi, Hunga­ry; Diana Karpman, Sweden; Lynne Lanning, USA; Moglie Le Quintrec, France; Christoph Licht, Canada; Chantal Loi- rat, France; Francisco Monfort, Spain; B. Paul Morgan, UK; Laure-Helene Noel, France; Michelle M. O’Shaughnessy, USA; Marion Rabant, France; Eric Rondeau, France; Piero Ruggenenti, Italy; Neil S. Sheerin, UK; Jenna Smith, USA; Fabrizio Spoleti, Italy; Joshua M. Thurman, USA; Nicole C.A.J. van de Kar, The Netherlands; Marina Vivarelli, Italy; Peter F. Zipfel, Germany