Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ДИСФУНКЦИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И ПУТИ РЕШЕНИЯ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-40-49

Полный текст:

Аннотация

Нарушение функционального состояния щитовидной железы часто выявляется у больных различных профилей. Особенностью пациентов с патологией почек является более высокая  встречаемость различных нарушений функции щитовидной железы, особенно гипотиреоза.  Известно, что у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) нарушено выведение йода  из организма, так как в норме 90% йода выводится с мочой. Накопление высоких  концентраций неорганического йода приводит к формированию эффекта Вольфа–Чайкова:  подавлению органификации йода в щитовидной железе и нарушению синтеза гормонов  щитовидной железы. Нарушается также периферический метаболизм тиреоидных гормонов,  а именно, подавляется активность дейодиназы I типа и угнетается периферическая  конверсия Т4 в Т3 (так называемый синдром низкого Т3). Поэтому у больных с ХБП часто  выявляют гипотиреоз, и происхождение гипотиреоза не всегда связано с исходом  аутоиммунного тиреоидита. В статье представлен обзор большого количества  популяционных исследований по изучению дисфункции щитовидной железы у больных с  ХБП, а также данные экспериментальных работ, уточняющие патогенетические механизмы  дисфункции щитовидной железы у больных с ХБП. Лечебная тактика до сих пор не  регламентирована. Однако в ряде исследований заместительная терапия тиреоидными гормонами у больных с ХБП имела некоторые преимущества.

Для цитирования:


Волкова А.Р., Дыгун О.Д., Лукичев Б.Г., Дора С.В., Галкина О.В. ДИСФУНКЦИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И ПУТИ РЕШЕНИЯ. Нефрология. 2018;22(4):40-49. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-40-49

For citation:


Volkova A.R., Dygun O.D., Lukichev B.G., Dora S.V., Galkina O.V. THYROID DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE: THE STATE OF THE PROBLEM AND THE WAYS OF SOLVING. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(4):40-49. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-40-49

В последние десятилетия активно изучается функциональное состояние щитовидной железы у больных различных профилей. Известно, что тиреоидные гормоны регулируют состояние всех органов и систем в организме человека, прежде всего процессы роста, созревания и дифференцировки клеток. Хорошо изучены эффекты тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему [1]. Тиреоидные гормоны регулируют процессы систолического сокращения и диастолического расслабления сердечной мышцы, общее перифе­рическое сосудистое сопротивление (ОПСС), син­тез структурных белков миокарда. Тиреоидные гормоны регулируют активность рецептора апоВ в гепатоцитах геномным и негеномным путем, опосредуя катаболизм атерогенных липопротеинов низкой плотности. В условиях гипотиреоза, как правило, выявляют атерогенную дислипидемию. Для гипотиреоза характерны гипергомоци- стеинемия, периферическая инсулинорезистентность. Таким образом, снижение функциональ­ной активности щитовидной железы, так назы­ваемый гипотиреоз, рассматривают в настоящее время как фактор сердечно-сосудистого риска. Известно, что у больных с ХБП также часто вы­является нарушение функционального состояния щитовидной железы, особенно различной степе­ни выраженности гипотиреоз. Активно изучается вклад гипотиреоза в патогенетические механизмы формирования хронических болезней почек. В то же время, вопросы выявления заболеваний щито­видной железы у больных с ХБП не разработаны. Четкие рекомендации по лечебной тактике у боль­ных с ХБП с нарушением функции щитовидной железы не представлены [2].

Распространенность гипотиреоза, особенно субклинического гипотиреоза (СГ), достаточно велика и может достигать 10-20% среди боль­ных старшей возрастной группы. Следует отме­тить, что клинические симптомы гипотиреоза, как правило, неспецифичны, особенно у пожилых пациентов, и отсутствие каких-либо симптомов не исключает наличие гипотиреоза по лаборатор­ным данным [3]. Поэтому в соответствии с суще­ствующими клиническими рекомендациями не­обходимо проводить скрининговое определение уровня ТТГ у всех больных с атерогенной дислипидемией, избыточной массой тела и ожирени­ем, сахарным диабетом 1 и 2 типа, ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией. В то же время, вопросы скринингового опреде­ления функционального состояния щитовидной железы остаются недостаточно проработанными [3], особенно у больных с ХБП. Большинство специалистов считают необходимым скрининго­вое определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) всем больным, обратившимся за помощью. В отечественной литературе какие-либо крупные когортные исследования по изучению функцио­нального состояния щитовидной железы у боль­ных с ХБП не представлены. Изучение распро­страненности дисфункции щитовидной железы у больных с ХБП и формирование рекомендаций по лечению нарушений функции щитовидной железы у больных с ХБП представляются крайне важными [4, 5].

Распространенность гипотиреоза как явного, так и субклинического активно изучается при ХБП. В проспективном исследовании по изуче­нию риска атеросклероза в США [6] было обсле­довано 15 792 человека из четырех штатов США. Определяли уровень ТТГ, свободные Т3 и Т4, ан­титела к ТПО и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) исходно и в динамике. Период последую­щего наблюдения составил 19,6 года. По резуль­татам обследования 82% популяции находилось в состоянии эутиреоза. Гипотиреоз был выявлен у 6,5% обследованных, гипертиреоз - у 4,9% об­следованных, АТ к ТПО были положительными у 13,7% обследованных. Средняя СКФ была 96,4 мл/мин, и 2% обследованных имели снижение по­чечной функции (СКФ <60 мл/мин). Снижение СКФ было ассоциировано с повышением уровня ТТГ (ОР 1,87, 95% ДИ 1,25-2,81; p=0,002) Ана­логичные результаты были получены в исследова­ниях NHANES III и the HUNT study [7,8].

По результатам изучения базы данных крупно­го госпиталя в Индии [9] было показано, что рас­пространённость СГ и манифестного гипотирео­за среди недиализных больных с ХБП за период 2013-2015 гг. составила 10,84%. Средний возраст больных был 55,88±12,85 и 55,16±14,25 лет для СГ и манифестного гипотиреоза соответственно. Известно, что частота гипотиреоза и ХБП корре­лирует с возрастом и чаще выявляется у пожилых больных. Однако в представленном исследова­нии показано, что взаимосвязь между снижением функциональной активности щитовидной железы и снижением СКФ не зависела от пола и возрас­та больных. Выявление гипотиреоза в популяции, как правило, ассоциируется с женским полом и старшим возрастом, так как основной причиной гипотиреоза в йодобеспеченной популяции явля­ется исход аутоиммунного тиреоидита. В усло­виях ХБП и сниженной СКФ механизмы форми­рования гипотиреоза чаще всего другие (эффект Вольфа-Чайкова, системный ацидоз, нарушение периферической конверсии Т4 в Т3). Частота ги­потиреоза увеличивалась по мере прогрессирова­ния ХБП. Так, в группе больных с СКФ≥30 мл/ мин частота гипотиреоза составила 32,68%, а в группе больных с СКФ< 30 мл/мин - 66,32%.

В исследовании J.C. Lo и соавт. [10] также была показана высокая распространенность субклинического гипотиреоза (23,1%) у больных ХБП с СКФ<30 мл/мин. В исследовании М. Chonchol и соавт. [11] распространенность гипотиреоза у больных с ХБП, не получающих диализ, была 18-20%.

Исследование пациентов старческого возраста (85 лет и старше) выявило зависимость между по­вышением уровня ТТГ и снижением уровня СКФ среди жителей города Лейден (Нидерланды) [12]. У больных с манифестным гипотиреозом (7,2% обследованных) и СГ (6,3% обследованных) СКФ была 53,7 и 55,7 мл/мин соответственно. В состо­янии эутиреоза СКФ была 59,7 мл/мин (р=0,02). Дальнейшее проспективное наблюдение в тече­ние 5 лет не подтвердило исходных закономерно­стей.

Данные проспективных наблюдений достаточ­но противоречивы. Так, известное Роттердамское исследование не выявило взаимосвязи между ги­потиреозом и прогрессированием ХБП [13]. Ис­ходно обследовано 5103 пациента (средний воз­раст 63,6 года). Повышение уровня ТТГ ассоции­ровано со снижением СКФ и было независимым фактором риска ХБП. Период последующего на­блюдения составил 8,1 года. По результатам про­спективного наблюдения было показано, что сни­жение функциональной активности щитовидной железы не ухудшало течение ХБП.

Учеными США было представлено исследо­вание по изучению функционального состояния щитовидной железы и смертности у больных на­ционального центра перитонеального диализа [14]. Исходно среди 1484 обследованных больных частота гипертиреоза и гипотиреоза составила 7 и 18% соответственно. Длительность последую­щего наблюдения составила 5 лет. Как низкий ТТГ (ТТГ≤0,1 мМЕ/л), так и высокий ТТГ (ТТГ≥5 мМЕ/л) были ассоциированы с увеличением смертности больных с ХБП, находящихся на перитонеальном диализе.

Еще одно крупное когортное исследование по изучению функционального состояния щитовид­ной железы было представлено учеными США [15]. Было обследовано 461 607 ветеранов с раз­личными стадиями ХБП (от 3 до 5). Всем участни­кам исследования проводили измерение сыворо­точного креатинина и ТТГ в определенные отрез­ки времени с октября 2004 г. по сентябрь 2006 г. Функция почек определялась по расчету СКФ в соответствии с формулой CKD-EPI. Гипотирео­зом считали повышение уровня ТТГ>5,0 мМЕ/л и/или заместительную терапию тиреоидными гормонами. Ассоциацию между СКФ и сыворо­точным ТТГ рассчитывали с помощью линейной регрессии. По результатам исследования исходно 68,9, 25,5, 25,3 и 0,3% больных имели 3А, 3Б, 4 и 5 стадию ХБП, соответственно. На каждые 10 мл/мин/1,73 м2 снижения СКФ риск гипотиреоза увеличивался на 18% (ОР 1,18, 95% ДИ 1,17-1,20; р<0,001). Было показано, что снижение СКФ на 10 мл/мин/1,73 м2 было ассоциировано с увели­чением ТТГ на 0,11 мМЕ/л (95% ДИ 0,10-0,11, р<0,001). Таким образом, в крупном когортном исследовании в США было показано, что у боль­ных с различной степенью ХБП имеется обратная зависимость между СКФ и риском гипотиреоза.

Ретроспективное когортное исследование по изучению дисфункции щитовидной железы у больных с ХБП было предпринято японскими учеными по результатам анализа базы данных Департамента здоровья (г. Тайпей) [16]. В ис­следование включено 41 454 пациента старше 65 лет. Уровень ТТГ был ранжирован следующим образом: гипертиреоз - ТТГ <0,1 мМЕ/л, эутире- оз - ТТГ 0,1-5,0 мМЕ/л, гипотиреозом считали повышение ТТГ выше 5,0 мМЕ/л. Период после­дующего наблюдения составил 5 лет. Высокий уровень ТТГ был ассоциирован с развитием ХБП в последующем. Пациенты с субклиническим ги­потиреозом и манифестным гипотиреозом имели увеличение риска развития ХБП в последующем: (ОР=1,15, 95% ДИ 1,05-1,26) и (ОР=1,27, 95% ДИ 1,04-1,55), соответственно. Далее было про­ведено ретроспективное когортное исследование по изучению взаимосвязи между уровнем ТТГ и смертностью от всех причин у больных с ХБП [17]. В исследование было включено 23 786 боль­ных с ХБП старше 65 лет в г. Тайпей (Япония). Ретроспективный анализ базы данных лечеб­ных учреждений г. Тайпей проводился с 2005 по 2010 г. Уровень ТТГ был ранжирован следующим образом:

  • низконормальный уровень ТТГ 0,34­1,074 мМЕ/л;
  • средненормальный уровень ТТГ 1,074-2,46 мМЕ/л;
  • высоконормальный уровень ТТГ 2,46­5,2 мМЕ/л;
  • повышенный I уровень ТТГ 5,2-10,0 мМЕ/л;
  • повышенный II уровень ТТГ ТТГ >10 мМЕ/л.

Риск смертности рассчитывали с помощью ре­грессионной модели Кокса с учётом пола, возрас­та, наличия диабета, гипертензии, стадии ХБП. Риск смерти от всех причин был увеличен в груп­пе повышенного ТТГ I (ОР 1,21; 95% ДИ 1,02­1,45) и в группе повышенного ТТГ II (ОР 1,30; 95% ДИ 1,00-1,69) по сравнению с референсной группой (средненормальный уровень ТТГ). Была выявлена высокозначимая ассоциация между по­вышением уровня ТТГ и смертностью от всех причин у больных старшей возрастной группы с ХБП. Тем не менее, авторы полагают, что преи­мущества лечения субклинического гипотиреоза у пожилых больных с ХБП требуют уточнения в хорошо спланированных рандомизированных, контролируемых исследованиях.

Ученые Кореи изучали влияние ежегодной ди­намики изменения уровня ТТГ на встречаемость ХБП. Представлены результаты наблюдения за 24 184 пациентами госпиталя Сеула с 2006 по 2012 г. [18]. В итоговый статистический анализ включено 17 067 корейских взрослых с нормаль­ной функцией щитовидной железы и отсутстви­ем заболеваний щитовидной железы в анамнезе. Снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 расценивали как ХБП. За период последующего наблюдения (период наблюдения составил 5,2 года) был заре­гистрирован 561 случай ХБП. Риск ХБП был зна­чимо выше у лиц с быстрым увеличением (кван­тиль 5) или уменьшением (квантиль 1) ТТГ по сравнению с референсной группой (квантиль 3). Риск ХБП был 3,15 (95% ДИ 2,34-4,24; р<0,001) и 3,37 (95% ДИ 2,52-4,51; р<0,001) у больных с низ­ким и высоким значением ТТГ соответственно. Риск ХБП у наблюдаемых в исследовании боль­ных увеличивался по мере изменения уровня ТТГ от исходного.

Нарушения гемодинамики и функции поч­ки у больных гипотиреозом

Нарушение гемодинамики у больных с гипо­тиреозом хорошо изучено. Известно, что гипоти­реоз ассоциирован с выраженными нарушениями сократительной способности сердца и снижением сердечного выброса, нарушением диастолическо­го расслабления миокарда, снижением насыще­ния миокарда кислородом, сосудистой резистент­ностью. Это опосредуется нарушениями в транс­крипции генов, которые осуществляют контроль сократительной функции миокарда [19-21]. Пока­зано, что при гипотиреозе нарушен синтез эндо­телиальных факторов вазодилатации, что ведет к повышению жесткости сосудистой стенки, повы­шению системной сосудистой резистентности и диастолической гипертензии [22-26]. Гипотиреоз ассоциирован со сниженной чувствительностью к β-адренергическим стимулам, уменьшением экспрессии гена ренина и секреции ренина [27], а также уменьшению активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Это приводит к нару­шению почечной ауторегуляции [28, 29]. Другие гемодинамические нарушения при гипотиреозе включают уменьшение уровня предсердного натрийуретического пептида, снижению продукции эритропоэтина, что, в свою очередь, уменьшает объем циркулирующей крови (ОЦК) [27, 30].

Экспериментальные модели на животных по­казали, что в условиях гипотиреоза снижена ак­тивность Na+/K+-АТФазы и Na+-H+-транспортера [31]. Показано, что в условиях гипотиреоза про­исходит нарушение реабсорбции натрия и воды в проксимальном канальце. Это приводит к уве­личению объема фильтрата и перегрузке объемом канальцевого аппарата. В свою очередь, перегруз­ка объемом канальцевой системы ведет к стимуля­ции macula densa и адаптивной вазоконстрикции приносящей артериолы. Эти факторы в конечном счете приводят к снижению СКФ [32]. Нарушение активности каналов хлоридов (ClC-2) активирует тубулогломерулярную обратную связь, что также ведет к снижению СКФ [30]. Интраренальная вазоконстрикция может уменьшать почечный ток кро­ви и предрасполагать к преренальному повреж­дению почки [19, 33]. У больных с гипотиреозом показано уменьшение экспрессии ренальных вазодилататоров, сосудистого эндотелиального фак­тора роста (VEGF) и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) [34]. Показано также уменьшение матрикса Gla-протеина - потенциального ингиби­тора сосудистой кальцификации [35]. Повышение гломерулярной капиллярной проницаемости при­водит к повышению экскреции альбумина [36].

Увеличение потери с мочой Na и бикарбона­та приводит к нарушению ацидификации мочи (закисления мочи). Снижение осмотического давления в мозговом веществе почки уменьша­ет способность почки к концентрации мочи [37]. Увеличивается чувствительность собирательных трубочек к действию антидиуретического гормо­на (АДГ), что ведет к росту реабсорбции жидко­сти [38].

Таким образом, типичными осложнениями ги­потиреоза являются гипонатриемия и нарушение экскреции свободной воды. Это сопровождается снижением СКФ, реабсорбции натрия, относи­тельным повышением секреции вазопрессина и чувствительности почки к действию АДГ [39].

Особенности системы щитовидная железагипофиз-гипоталамус у больных с ХБП

Синтез и секреция гормонов щитовидной же­лезы хорошо изучены. Исходное вещество для синтеза тиреоидных гормонов - йод. Неоргани­ческий йод (I-) поступает в организм человека в составе солей - NaI и KI. Фолликулярные клетки тиреоидного эпителия захватывают неорганиче­ский йод (I-). Далее происходит окисление (органификация) йода с помощью ключевого фермента гормоногенеза - тиреоидной пероксидазы. Об­разовавшийся органический йод (I0) участвует в процессе йодирования молекулы тиреоглобулина, образуются моно- и дийодтиронины (T1 и Т2). В последующем происходит реакция конденсации, и синтезируются готовые к секреции тиреоидные гормоны (Т3 и Т4), которые запасаются в кол­лоиде тиреоидного фолликула. В последующем с помощью рецептора (мегалин) происходит за­хват тиреоглобулина, и тиреоглобулин поступает в фолликулярную клетку. После расщепления лизосомальными ферментами происходит секреция Т3 и Т4 в кровь (рис. 1).

Экскреция йода из организма у людей с нор­мальной функцией почек в основном происходит с мочой (до 90%). У больных с нормальной по­чечной функцией 56% 10 мг йодной нагрузки экскретируется за 24 ч по сравнению с 11% экс­креции у больных с ХБП (клиренс креатинина <44 мл/мин) [40]. Концентрация неорганическо­го йода в сыворотке у лиц с тПН увеличивается в 4-9 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек благодаря почечной экскреции йода (<5 мл/мин) [41]. После диетических ограничений поступления йода в течение 2-15 нед наблюдения у больных с клиренсом креатинина 5-44 мл/мин сывороточный уровень йода был в 3,5 раза выше нормы. Хотя неорганический йод удаляется при всех видах диализа, концен­трация йода в сыворотке была увеличена у 84% больных, получающих постоянный гемодиализ, и у 92% больных, получающих перитонеальный диализ. При нарушении выведения неорганиче­ского йода у больных с ХБП в организме фор­мируется большое депо йода. Известно, что йод накапливается в жировой ткани, слизистой обо­лочке желудка, слюнных железах, молочных же­лезах. В физиологических условиях, возможно, это определенные механизмы адаптации орга­низма к дефициту йода. Однако в условиях забо­леваний, в частности при ХБП, это может иметь негативные последствия и поддерживать патоло­гический процесс.

У больных с тПН суточный ритм ТТГ, его пики в позднее вечернее время и ранние утренние часы и пульсаторное высвобождение могут быть на­рушены. У 10 больных с тПН секреции перио­дичность ТТГ была короче, пульсовая амплитуда была меньше и вечернее повышение уровня ТТГ было уменьшено или отсутствовало. Клиренс ТТГ (выведение) был сокращен на 57% от нормы у больных с ХБП [43], что может отражать умень­шение почечного клиренса, стертость вариации ТТГ и сокращение пульсовой амплитуды ТТГ у больных тПН.

Ночное повышение уровня ТТГ также отсут­ствовало у 90% эутиреоидных больных с тПН, в то время как базальная утренняя концентрация ТТГ была в норме [44] (рис. 2). Однако эти меха­низмы центральной дисрегуляции ТТГ не сокра­щают продукцию и секрецию свободного Т4 щи­товидной железой. Гликозилирование молекулы ТТГ также нарушено у больных с тяжелыми нетиреоидными заболеваниями, включая тПН. Гликозилирование молекулы ТТГ может изменять пери­од полувыведения молекулы ТТГ в плазме. Показано, что α-субъединица молекулы ТТГ была в 14 раз выше у эутиреоидных больных с тПН, чем у здоровых эутиреоидных лиц. В то же время, ответ ТТГ и α-субъединицы ТТГ на экзогенное введение тиреолиберина либо нормальный, либо нарушен [45]. Низкий Т4 св. в сыворотке у больных с тПН в основном связан с нарушением связывания Т4 с белками плазмы. Свободные фракции Т4 у боль­ных на диализе, как правило, в норме или увели­чены [46-48]. Тироксин-связывающий глобулин в норме или повышен. Концентрация транстиретина, как правило, в норме, а концентрация сыворо­точного альбумина снижена.

 

Рис. 1. Синтез и секреция гормонов щитовидной железы [42].

Figure 1. Synthesis and secretion of thyroid hormones [42].

 

 

Рис. 2. Уровень тиреотропного гормона гипофиза в ночные и утренние часы и пик тиреотропного гормона после введения тиролиберина у больных с почечной недостаточностью и у здоровых лиц (адаптировано с Bartalena L. et al. [44]).

Figure 2. The level of the thyroid-stimulating hormone at night and in the morning and the peak of the thyroid-stimulating hormone after administration of thyroliberine in patients with renal failure and in healthy individuals (adapted from Bartalena L. et al. [44]).

Концентрация общего и свободного Т3 у боль­ных с тПН чаще уменьшена, как и в случае других нетиреоидных заболеваний. Из 287 эутиреоидных больных с тПН 76% имели общий Т3 ниже 100 нг/ дл и 66% больных имели индекс свободного Т3 ниже 100 [49]. Низкий уровень Т3 связывают с на­рушением периферической конверсии Т4 в Т3 у тя­желых больных, в то время как синтез и секреция Т3 щитовидной железой не нарушены [50, 51].

Больные с тПН имеют нормальный сывороточ­ный реверсивный Т3, в то время как в большин­стве других нетиреоидных заболеваний имеется увеличение реверсивного Т3. У больных с тПН нормальный сывороточный общий реверсивный Т3 ассоциирован с увеличением концентрации свободного реверсивного Т3 в связи с уменьше­нием скорости выведения (клиренса) свободного реверсивного Т3. Имеется определенный шифт реверсивного Т3 из сосудов в экстраваскулярные пространства. Происходит увеличение связыва­ния реверсивного Т3 в тканях.

Заболевания щитовидной железы у больных ХБП и трансплантацией почки

Пациенты с ХБП могут иметь большую ча­стоту зоба, узловых образований, гипотиреоза и тиреоидной карциномы, чем в общей популяции. Первичный гипотиреоз развивается у 9,5% боль­ных с тПН по сравнению с 0,6-1,1% в общей по­пуляции. В исследовании (Лос-Анджелес) 2,6% из 306 больных с тПН имели первичный гипо­тиреоз, который характеризовался повышением уровня ТТГ>20 мМЕ/л, уменьшением Т4 св. и индекса Т4 св. Среди гипотиреоидных больных 88% были женщины старше 50 лет, 50% из них имели повышение антимикросомальных анти­тел, 50% - зоб, 50% - СД. Частота гипертиреоза у больных с тПН была такая же, как в общей по­пуляции, однако в литературе описано всего 10 случаев. Все пациенты были женского пола, 5 человек старше 60 лет, 5 человек моложе 40 лет. Гипертиреоз был связан с болезнью Грейвса у 8 больных, и у 2 пациентов был выявлен многоу­зловой токсический зоб [52].

Вероятно, повышение интратиреоидной кон­центрации йода в определенной степени способ­ствует индукции и поддержанию аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, в том числе бо­лезни Грейвса, а также провоцирует формирова­ние узлов щитовидной железы.

Частота тиреоидной дисфункции при ХБП мо­жет увеличиваться у больных старшего возраста, с СД и нагрузкой йодом. В 1991 г. 45% больных с ХБП были старше 65 лет, и 33% тПН обуслов­лено СД [53]. Частота зоба у больных с тПН мо­жет варьировать от 0% в Великобритании до 50% в США, что предполагает определенные геогра­фические различия [49]. Имеет значение способ определения зоба: так, в Дании не выявляли зоб при пальпации, и до 60% больных имели зоб по данным УЗИ.

В Лос-Анджелесе 43% больных с тПН имели пальпируемый зоб по сравнению с 6,5% госпита­лизированных больных, сопоставимых по полу, возрасту и расе [49] без каких-либо заболеваний почек. Зоб был чаще (50%) у диализных больных по сравнению с больными без хронического ге­модиализа (39%). Частота зоба у больных с тПН не зависела от возраста, расы, СД, уровня ТТГ или тиролиберина, или антитиреоидных антител. Формирование зоба у больных с ХБП связано с повышением неорганического йода в плазме, так как высокая концентрация интратиреоидного йода может подавлять процессы органификации йода в щитовидной железе и, соответственно, синтез тиреоидных гормонов. Имеет значение предшествующая патология щитовидной желе­зы - тиреотоксикоз Хашимото, история лечения болезни Грейвса, гемитиреоидэктомия, а также у больных со сравнительно нормальной щитовид­ной железой [54, 55]. Объем щитовидной железы и функциональное состояние ЩЖ в определен­ной степени зависят от нагрузки йодом. Так, у нормальных лиц без заболеваний почек на фоне 4-й недели йодной нагрузки (27 мг ежедневно) произошло увеличение объема щитовидной же­лезы на 16% с 16,5 до 19,1 г. Исследование про­водилось с использованием УЗИ-аппаратуры с высокой разрешающей способностью. У этих участников исследования имелось транзиторное уменьшение Т4 св., повышение ТТГ и сыворо­точного тиреоглобулина. Эти изменения отража­ют транзиторное ингибирование синтеза и вы­свобождения тиреоидных гормонов, связанное с высокой интратиреоидной концентрацией йода и подавлением процессов органификации йода в щитовидной железе. По данным УЗИ, узловые образования были выявлены у 55% из 60 жен­щин, получавших гемодиализ. В то же время, у женщин сопоставимого возраста без заболевания почек узловые образования щитовидной железы, по данным УЗИ, выявляли в 21%.

Риск злокачественных новообразований щи­товидной железы у больных, находящихся на хроническом гемодиализе, был изучен в США у 28 049 больных отделения хронического гемодиа­лиза. Относительный риск злокачественных но­вообразований щитовидной железы был увеличен в 2,9 раза у женщин, но не у мужчин (1,2 раза) [56]. Каких-либо дополнительных факторов ри­ска рака щитовидной железы выявлено не было. У 913 больных с трансплантацией почки в США 5,3% имели тиреоидную карциному по сравне­нию с 1,2% в общей популяции [57,58]. Из этих злокачественных новообразований у 64% были папиллярные карциномы, у 18% фолликулярный рак, у 2,6% - медуллярный рак, 15% - случайные находки при паратиреоидэктомии и у 7,7% имелся рецидив опухолевого роста, закончившийся смер­тью одного больного. По данным Соединенного Королевства (EDTA-ERA регистры), частота тиреоидного рака была в 4,8 раза больше среди мо­лодых женщин, получающих диализ (15-44 года) и в 2 раза чаще у больных старшего возраста по сравнению с общей популяцией [59].

Лечебная тактика при сочетании ХБП с ги­потиреозом

В настоящее время лечение субклинического гипотиреоза у больных с ХБП разработано недо­статочно. Крупных рандомизированных, контро­лируемых проспективных исследований не опу­бликовано. Как правило, в литературе приводятся исследования с участием небольшого количества больных с ХБП и гипотиреозом, и сроки наблюде­ния составляют 2-3 года.

В исследование D.H. Shin и соавт. [60] было включено 309 пациентов. Группа лечения состоя­ла из 180 (58,3%) пациентов, получающих тера­пию левотироксином. Контрольную группу со­ставили 129 (41,7%) пациентов, не получающих лечения. Период наблюдения был 34,8±24,3 мес. По результатам исследования динамика снижения СКФ была значимо больше в группе контроля по сравнению с группой лечения (-5,93±1,65 против -2,11±1,12 мл/мин/год/1,73 м2). На основании ана­лиза Каплана-Мейера было показано, что выжи­ваемость у пациентов без почечных событий была значимо ниже в группе контроля (р<0,01). По ре­зультатам регрессионного анализа Кокса было выявлено, что заместительная терапия левотироксином была независимым предиктором улучше­ния почечных исходов у обследованных больных (ОР 0,28, 95% ДИ 0,12-0,68; р=0,01).

В исследовании J.D. den Hollander и соавт. [61], включавшем 37 пациентов с гипотиреозом вслед­ствие АИТ и 14 пациентов с тиреотоксикозом (болезнь Грейвса), было выявлено значимое улуч­шение функции почек в ходе лечения гипотиреоза и ее снижение на фоне лечения тиреотоксикоза. Также была выявлена сильная положительная корреляция между функцией щитовидной железы (log10 (Т4 св. после лечения/Т4 св. до лечения) и изменениями функции почек на фоне проводимой терапии левотироксином (сывороточный креатинин r2=0,81, р<0,0001; СКФ r2=0,69, р<0,0001). Таким образом, лечение гипотиреоза у больных с ХБП способствовало улучшению почечных пока­зателей (креатинин, СКФ).

По результатам исследования J. Montenegro и соавт. [39] также было показано положительное влияние терапии левотироксином на почечную функцию. У пациентов с гипотиреозом (n=41) было выявлено значимое снижение уровня креатинина после 2-месячной терапии левотироксином (креатинин до 1,16±0,04 мг/дл, креатинин по­сле 0,87±0,02 мг/дл, р<0,05).

В ретроспективный анализ японских ученых Y. Hataya и соавт. [62] был включен 51 пациент с первичным гипотиреозом и ХБП. Функция поч­ки изучалась до и после лечения гипотиреоза. СКФ быстро увеличилась за первые 6 мес у всех больных с ХБП. Была выявлена корреляционная связь между СКФ и тяжестью гипотиреоза неза­висимо от возраста. Более значимое улучшение СКФ было у больных с более низким значением СКФ изначально и увеличивалось приблизитель­но на 30% (47,5±7,7 по сравнению с 62,1±9,5 мл/ мин/1,73 м2, р<0,01). Авторы полагают, что всем больным с ХБП необходимо скрининговое опре­деления уровня ТТГ, и при выявлении гипотирео­за следует назначать заместительную терапию тиреоидными гормонами.

Таким образом, по имеющимся литературным данным, терапия левотироксином у больных с ХБП и гипотиреозом способствует улучшению показателей функции почки. Однако для форми­рования четких рекомендаций по лечению боль­ных с ХБП и гипотиреозом требуются дополни­тельные проспективные наблюдения.

Список литературы

1. Duntas LH, Biondi B. New insights into subclinical hypothyroidism and cardiovascular risk. Semin Thromb Hemost 2011; 37:27–34. doi:10.1055/s-0030-1270068

2. Смирнов АВ, Шилов ЕМ, Добронравов ВА и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Клиническая нефрология 2012:4–26. [Smirnov AV, Shilov EM, Dobronravov VA i dr. National recommendations. Chronic kidney disease: the basic principles of screening, diagnosis, prevention and treatment approaches. Clinicheskaia nefrologiia 2012:4–26]

3. Фадеев ВВ. По материалам клинических рекомендаций Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американской тиреоидной ассоциации по диагностике и лечению гипотиреоза у взрослых. Клиническая и экспериментальная тиреоидология 2012;8:9–16. doi:10.4158/EP12280. GL [Fadeev VV. Based on the clinical recommendations of the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association for Diagnosis and Treatment of Hypothyroidism in Adults. Clinicheskaia i e`ksperimental`naia tireoidologiia 2012;8:9–16. doi:10.4158/EP12280.GL]

4. Сазонова ЕГ, Мохорт ТВ. Тиреоидная функция при сахарном диабете, осложненном хронической болезнью почек. Международный эндокринологический журнал 2013;50:62–67. [Sazonova EG, Mohort TV. Thyroid function in diabetes mellitus complicated by chronic kidney disease. Mezhdunarodny`i` e`ndokrinologicheskii` zhurnal 2013;50:62–67]

5. Орлова ММ, Родионова ТИ. Состояние функции почек у пациентов с гипотиреозом (обзор). Медицинский альманах 2013:112–114. [Orlova MM, Rodionova TI. Kidney function in patients with hypothyroidism (review). Meditcinskii` al`manakh 2013:112-114]

6. Schultheiss UT, Daya N, Grams ME et al. Thyroid function, reduced kidney function and incident chronic kidney disease in a community-based population: the Atherosclerosis Risk in Communities study. Nephrol Dial Transplant 2017;32:1874–1881. doi:10.1093/ndt/gfw301

7. Åsvold BO, Bjøro T, Vatten LJ. Association of thyroid function with estimated glomerular filtration rate in a population-based study: The HUNT study. Eur J Endocrinol 2011;164:101– 105. doi:10.1530/EJE-10-0705

8. Inoue K, Tsujimoto T, Saito J et al. Association Between Serum Thyrotropin Levels and Mortality Among Euthyroid Adults in the United States. Thyroid 2016;26:thy.2016.0156. doi:10.1089/thy.2016.0156

9. Meuwese CL, Gussekloo J, de Craen AJ et al. Thyroid status and renal function in older persons in the general population. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:2689–2696. doi:10.1210/jc.2013-3778

10. Lo JC, Chertow GM, Go AS et al. Increased prevalence of subclinical and clinical hypothyroidism in persons with chronic kidney disease. Kidney Int 2005;67:1047–1052. doi:10.1111/j.1523-1755.2005.00169.x

11. Chonchol M, Lippi G, Salvagno G et al. Prevalence of subclinical hypothyroidism in patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1296–1300. doi:10.2215/CJN.00800208

12. Chandra A. Prevalence of hypothyroidism in patients with chronic kidney disease: a cross-sectional study from North India. Kidney Res Clin Pract 2016;35:165–168. doi:10.1016/j.krcp.2016.06.003

13. Chaker L, Sedaghat S, Hoorn EJ et al. The association of thyroid function and the risk of kidney function decline: a population- based cohort study. Eur J Endocrinol 2016;175:653– 660. doi:10.1530/EJE-16-0537

14. Rhee CM, Ravel VA, Streja E et al. Thyroid Functional Disease and Mortality in a National Peritoneal Dialysis Cohort. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:4054–4061. doi:10.1210/jc.2016-1691

15. Rhee CM, Kalantar-Zadeh K, Streja E et al. The relationship between thyroid function and estimated glomerular filtration rate in patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2015;30:282–287. doi:10.1093/ndt/gfu303

16. Chuang M-H, Liao K-M, Hung Y-M et al. Abnormal Thyroid-Stimulating Hormone and Chronic Kidney Disease in Elderly Adults in Taipei City. J Am Geriatr Soc 2016;64:1267–1273. doi:10.1111/jgs.14102

17. Chuang M-H, Liao K-M, Hung Y-M et al. Association of TSH Elevation with All-Cause Mortality in Elderly Patients with Chronic Kidney Disease. PLoS One 2017;12:e0168611. doi:10.1371/journal.pone.0168611

18. Lee DY, Jee JH, Jun JE et al. The effect of TSH change per year on the risk of incident chronic kidney disease in euthyroid subjects. Endocrine 2017;55:503–512. doi:10.1007/s12020-016-1138-8

19. Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Engl J Med 2001; 344:501–509. doi:10.1056/NEJM200102153440707

20. Klein I, Danzi S. Thyroid Disease and the Heart. Curr Probl Cardiol 2016;41:65–92. doi:10.1016/j.cpcardiol.2015.04.002

21. Cini G, Carpi A, Mechanick J et al. Thyroid hormones and the cardiovascular system: pathophysiology and interventions. Biomed Pharmacother 2009;63:742–753. doi:10.1016/j.biopha.2009.08.003

22. Klein I, Danzi S. Thyroid disease and the heart. Circulation 2007;116:1725–1735. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.678326

23. Koch CA, Chrousos GP. Overview of Endocrine Hypertension. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K et al. Endotext. South Dartmouth (MA): 2000

24. Danzi S, Klein I. Thyroid hormone and blood pressure regulation. Curr Hypertens Rep 2003;5:513–520

25. Kotsis V, Alevizaki M, Stabouli S et al. Hypertension and hypothyroidism: results from an ambulatory blood pressure monitoring study. J Hypertens 2007;25:993–999. doi:10.1097/HJH.0b013e328082e2ff

26. Stabouli S, Papakatsika S, Kotsis V. Hypothyroidism and hypertension. Expert Rev Cardiovasc Ther 2010;8:1559–1565. doi:10.1586/erc.10.141

27. Vargas F, Moreno JM, Rodriguez-Gomez I et al. Vascular and renal function in experimental thyroid disorders. Eur J Endocrinol 2006;154:197–212. doi:10.1530/eje.1.02093

28. Ichihara A, Kobori H, Miyashita Y et al. Differential effects of thyroid hormone on renin secretion, content, and mRNA in juxtaglomerular cells. Am J Physiol 1998;274: E224-31

29. Vargas F, Rodriguez-Gomez I, Vargas-Tendero P et al. The renin-angiotensin system in thyroid disorders and its role in cardiovascular and renal manifestations. J Endocrinol 2012; 213: 25–36. doi:10.1530/JOE-11-0349

30. van Hoek I, Daminet S. Interactions between thyroid and kidney function in pathological conditions of these organ systems: a review. Gen Comp Endocrinol 2009; 160:205–215. doi:10.1016/j.ygcen.2008.12.008

31. Barlet C, Doucet A. Lack of stimulation of kidney Na-KATPase by thyroid hormones in long-term thyroidectomized rabbits. Pflugers Arch 1986;407:428–431

32. Zimmerman RS, Ryan J, Edwards BS et al. Cardiorenal endocrine dynamics during volume expansion in hypothyroid dogs. Am J Physiol 1988;255:R61-6. doi:10.1152/ajpregu.1988.255.1.R61

33. Singer MA. Of mice and men and elephants: metabolic rate sets glomerular filtration rate. Am J Kidney Dis 2001;37:164–178

34. Schmid C, Brandle M, Zwimpfer C et al. Effect of thyroxine replacement on creatinine, insulin-like growth factor 1, acidlabile subunit, and vascular endothelial growth factor. Clin Chem 2004;50:228–231. doi:10.1373/clinchem.2003.021022

35. Sato Y, Nakamura R, Satoh M et al. Thyroid hormone targets matrix Gla protein gene associated with vascular smooth muscle calcification. Circ Res 2005;97: 550–557. doi:10.1161/01.RES.0000181431.04290.bd

36. Suher M, Koc E, Ata N et al. Relation of thyroid disfunction, thyroid autoantibodies, and renal function. Ren Fail 2005;27:739–742

37. Michael UF, Barenberg RL, Chavez R et al. Renal handling of sodium and water in the hypothyroid rat. Clearance and micropuncture studies. J Clin Invest 1972;51:1405–1412. doi:10.1172/JCI106936

38. Hanna FW, Scanlon MF. Hyponatraemia, hypothyroidism, and role of arginine- vasopressin. Lancet (London, England) 1997;350:755–756. doi:10.1016/S0140-6736(05)62563-9

39. Montenegro J, Gonzalez O, Saracho R et al. Changes in renal function in primary hypothyroidism. Am J Kidney Dis 1996;27:195–198

40. Sato K, Okamura K, Yoshinari M et al. Reversible primary hypothyroidism and elevated serum iodine level in patients with renal dysfunction. Acta Endocrinol (Copenh) 1992;126:253–259

41. Gardner DF, Mars DR, Thomas RG et al. Iodine retention and thyroid dysfunction in patients on hemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis. Am J Kidney Dis 1986;7:471–476

42. Кеттайл ВМ, Арки РА. Патофизиология эндокринной системы. BINOM Publishers 2001. 81. [Kettai`l VM, Arki RA. Patofiziologiia e`ndokrinnoi` sistemy`. BINOM Publishers 2001. 81.]

43. Beckers C, Machiels J, Soyez C et al. Metabolic clearance rate and production rate of thyroid-stimulating hormone in man. Horm Metab 1971; 3:34–36. doi:10.1055/s-0028- 1095044

44. Bartalena L, Pacchiarotti A, Palla R et al. Lack of nocturnal serum thyrotropin (TSH) surge in patients with chronic renal failure undergoing regular maintenance hemofiltration: a case of central hypothyroidism. Clin Nephrol 1990; 34:30–34

45. Medri G, Carella C, Padmanabhan V et al. Pituitary glycoprotein hormones in chronic renal failure: evidence for an uncontrolled alpha-subunit release. J Endocrinol Invest 1993; 16: 169–174. doi:10.1007/BF03344939

46. Kaptein EM, Feinstein EI, Nicoloff JT et al. Serum reverse triiodothyronine and thyroxine kinetics in patients with chronic renal failure. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 181–189. doi:10.1210/jcem-57-1-181

47. Hershman JM, Krugman LG, Kopple JD et al. Thyroid function in patients undergoing maintenance hemodialysis: unexplained low serum thyroxine concentration. Metabolism 1978;27:755–759

48. Faber J, Heaf J, Kirkegaard C et al. Simultaneous turnover studies of thyroxine, 3,5,3’ and 3,3’,5’-triiodothyronine, 3,5-, 3,3’-, and 3’,5’- diiodothyronine, and 3’-monoiodothyronine in chronic renal failure. J Clin Endocrinol Metab 1983; 56: 211–217. doi:10.1210/jcem-56-2-211

49. Kaptein EM, Quion-Verde H, Chooljian CJ, et al. The thyroid in end-stage renal disease. Medicine (Baltimore) 1988; 67:187–197

50. Lim VS, Fang VS, Katz AI et al. Thyroid dysfunction in chronic renal failure. A study of the pituitary-thyroid axis and peripheral turnover kinetics of thyroxine and triiodothyronine. J Clin Invest 1977;60: 522–534. doi:10.1172/JCI108804

51. Wartofsky L, Burman KD. Alterations in thyroid function in patients with systemic illness: the ‘euthyroid sick syndrome’. Endocr Rev 1982;3:164–217. doi:10.1210/edrv-3-2-164

52. Kaptein EM. Thyroid hormone metabolism and thyroid diseases in chronic renal failure. Endocr Rev 1996;17:45–63. doi:10.1210/edrv-17-1-45

53. US Renal Data System 1994 annual data report, the National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney diseases, Bethesda, MD. Am J kidney Dis 1994;24 (suppl.: S12–94).

54. Namba H, Yamashita S, Kimura H et al. Evidence of thyroid volume increase in normal subjects receiving excess iodide. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 605–608. doi:10.1210/jcem.76.3.8445017

55. Konno N, Makita H, Yuri K et al. Association between dietary iodine intake and prevalence of subclinical hypothyroidism in the coastal regions of Japan. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 393–397. doi:10.1210/jcem.78.2.8106628

56. Kantor AF, Hoover RN, Kinlen LJ et al. Cancer in patients receiving long-term dialysis treatment. Am J Epidemiol 1987; 126: 370–376

57. Penn I. The effect of immunosuppression on pre-existing cancers. Transplantation 1993; 55: 742–747

58. Schneider AB. Carcinoma of follicular epithelium. In: Werner and Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 1991. 1121–1129

59. Brunner FP, Landais P, Selwood NH. Malignancies after renal transplantation: the EDTA- ERA registry experience. European Dialysis and Transplantation Association-European Renal Association. Nephrol Dial Transplant 1995;10 Suppl 1:74–80

60. Shin DH, Lee MJ, Kim SJ et al. Preservation of renal function by thyroid hormone replacement therapy in chronic kidney disease patients with subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 2732–2740. doi:10.1210/jc.2012-1663

61. den Hollander JG, Wulkan RW, Mantel MJ et al. Correlation between severity of thyroid dysfunction and renal function. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 62: 423–427. doi:10.1111/j.1365-2265.2005.02236.x

62. Hataya Y, Igarashi S, Yamashita T et al. Thyroid hormone replacement therapy for primary hypothyroidism leads to significant improvement of renal function in chronic kidney disease patients. Clin Exp Nephrol 2013;17:525–531. doi:10.1007/s10157-012-0727-y


Об авторах

А. Р. Волкова
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6–8, корп. 11

Кафедра терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой

Проф. Волкова Анна Ральфовна, д-р мед. наук Тел.: +7 921-334-29-63



О. Д. Дыгун
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6-8, корп. 11

Кафедра терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой

ассистент. Тел.: +7 965-797-11-79



Б. Г. Лукичев
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54

кафедра пропедевтики внутренних болезней

Проф. Лукичев Борис Георгиевич, д-р мед. наук Тел.: +7 921-572-31-50



С. В. Дора
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6-8, корп. 11

Кафедра терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой

Дора Светлана Владимировна, канд. мед. наук  Тел.: +7 921-319-49-73



О. В. Галкина
Научно-исследовательский институт нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова
Россия

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.

лаборатория биохимического гомеостаза

Галкина Ольга Владимировна, канд. мед. наук Тел.: +7 921-385-52-86



Для цитирования:


Волкова А.Р., Дыгун О.Д., Лукичев Б.Г., Дора С.В., Галкина О.В. ДИСФУНКЦИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И ПУТИ РЕШЕНИЯ. Нефрология. 2018;22(4):40-49. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-40-49

For citation:


Volkova A.R., Dygun O.D., Lukichev B.G., Dora S.V., Galkina O.V. THYROID DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE: THE STATE OF THE PROBLEM AND THE WAYS OF SOLVING. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(4):40-49. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-40-49

Просмотров: 3749


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)