КАЛЬЦИФИКАЦИЯ АОРТАЛЬНОГО КЛАПАНА У БОЛЬНЫХ НА ПРОГРАММНОМ ГЕМОДИАЛИЗЕ

ВВЕДЕНИЕ

Кальцификацию аортальных клапанов сердца рассматривают, как одно из проявлений их склеро­за и обычно ассоциируют с возрастом, выявляя ее у 3% лиц старше 75 лет. Основным методом диа­гностики является эхокардиография, при которой определяют очаговое или диффузное утолщение створок с амплитудой их открытия не менее 18 мм и линейной скоростью кровотока не более 2,0-2,5 м/сек [1]. При дисфункции почек распространен­ность кальцификации значительно возрастает, достигая 50-75% уже при хронической болезни почек (ХБП) С3 стадии и возникая на 10-20 лет раньше по сравнению с другой патологией [2]. В связи с этим можно было бы ожидать, что призна­ки кальцификации клапанов будут присутствовать у всех диализных пациентов. Однако это не так. И наиболее вероятным объяснением служит то об­стоятельство, что не менее половины пациентов с ХБП умирают до появления показаний для начала заместительной почечной терапии.

В настоящее время внекостную кальцифика­цию рассматривают как активный и регулируемый процесс, аналогичный костной минерализации. Факторы риска делят на традиционные (харак­терные для общей популяции: возраст, сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия, курение) и нетрадиционные (специфичные для ХБП: нарушение функции почек, продолжи­тельность диализа, воспаление и оксидативный стресс, нарушения минерального метаболизма, включая гиперпаратиреоз, гиперфосфатемию, из­менения метаболизма витамина D и повышенный уровень фактора роста фибробластов-23, повы­шение экспрессии остеогенных факторов) [3].

Целью нашего исследования явилось изучение взаимосвязи нетрадиционных факторов риска и кальцификации аортального клапана у пациентов с ХБП С5д.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 103 пациента с ХБП С5д стадии, находившихся на лечении в от­делении хронического гемодиализа (ГД) клиники пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им.акад. И.И.Павлова, среди них 53 мужчины и 50 женщин, средний возраст 54,8±15,2 года. Все пациенты подписали добровольное ин­формированное согласие на проведение обследо­вания. Развитие терминальной почечной недоста­точности было обусловлено хроническим гломе- рулонефритом - у 43, хроническим тубулоинтер- стициальным нефритом - у 23, гипертоническим нефроангиосклерозом - у 14 и у 25 пациентов - прочими заболеваниями. У всех больных прово­дили традиционное клинико-лабораторное обсле­дование. Дополнительно оценивали показатели статуса витамина D (концентрацию кальцидиола и кальцитриола в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием наборов фир­мы «IDS», (Германия). Недостаточностью счита­ли концентрацию кальцидиола в сыворотке крови 25-50 нмоль/л, а дефицитом - менее 25 нмоль/л [4]. Нормальной считали концентрацию кальци- триола в сыворотке крови более 53 пмоль/л [5].

Клинико-лабораторная характеристика паци­ентов представлена в табл. 1.

В целом данные обследования позволяли рас­ценить состояние больных как стабильное. 54,5% пациентов получали лечение гемодиализом (ГД) около 2,5 лет. Вместе с тем, существенную часть обследуемых (28,1%) составили лица с длитель­ностью диализной терапии более 10 лет.

«Доза диализа» соответствовала рекомен­дуемым критериям адекватности процедуры. Среднее систолическое и диастолическое АД не превышали нормальных значений. Уровни азо­тистых показателей соответствовали ХБП С5д. Признаков тяжелой белково-энергетической не­достаточности отмечено не было. Сывороточные концентрации натрия, калия, кальция колебались в нормальном диапазоне. Обращало на себя вни­мание увеличение содержания в сыворотке крови неорганического фосфата (2,06±0,67 ммоль/л), паратиреоидного гормона (301,8±237,2 пг/мл), щелочной фосфатазы (82,9±86,0 ЕД/л). Уровень гемоглобина соответствовал анемии легкой сте­пени (109,5±17,5 г/л). Средняя концентрация общего холестерина не превышала референтных значений. Вместе с тем, отмечалось небольшое увеличение содержания липопротеидов низкой плотности (2,49±1,01 ммоль/л) и триглицеридов (2,03±1,33 ммоль/л) по сравнению с популяцион­ной нормой.

Для оценки статуса витамина D определяли концентрацию кальцидиола и кальцитриола в сы­воротке крови иммуноферментным методом с ис­пользованием наборов фирмы «IDS» (Германия). Нормальной считали концентрацию кальцидиола в сыворотке крови 50-75 нмоль/л. Недостаточно­стью считали концентрацию кальцидиола в сыво­ротке крови 25-50 нмоль/л, а дефицитом - менее 25 нмоль/л [4]. Нормальной считали концентра­цию кальцитриола в сыворотке крови более 53 пмоль/л [5]. Для исключения влияния сезонного фактора на статус витамина D пациентов обследо­вали в период сезонного минимума концентрации витамина D (апрель).

Всем больным проводили эхокардиографию с допплерографией на аппарате «Vivid 7Pro» (GE, USA) с оценкой традиционных структурно­функциональных показателей.

В группе обследуемых альфакальцидол прини­мали 69 (66,9%) пациентов. Мужчины принимали альфакальцидол реже по сравнению с женщина­ми: в 57 и 76% случаев соответственно, р=0,041.

Статистический анализ данных выполняли с ис­пользованием стандартного пакета программ при­кладного статистического анализа («Statistica 10.0, StatSoft», USA). Применяли методы параметри­ческой и непараметрической статистики. Методы дескриптивной статистики включали оценку сред­него арифметического, медианы, среднеквадрати­ческого отклонения, квартилей. Оценка характера распределения анализируемых величин была про­изведена с использованием х²-критерия Пирсона и критерия Шапиро-Уилка. Равность дисперсий оценивали с помощью критерия Левене. Для оцен­ки межгрупповых различий двух групп применяли t-критерий Стьюдента и U-критерий Вилкоксона- Манна-Уитни. При сравнении частотных величин использовали биномиальный тест, точный крите­рий Фишера, а при анализе сложных таблиц рас­пределения х²-критерий Пирсона. Также приме­няли методы однофакторного и многофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) для определе­ния различий между двумя и более группами. Для определения взаимосвязи между показателями вы­числяли нелинейный коэффициент корреляции Rs Спирмена. Для выявления и оценки факторов ри­ска использовали логистический регрессионный анализ. Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Кальцификация аортального клапана сердца по данным эхокардиографии была выявлена у 48 чело­век (46,6%). У мужчин ее признаки встречались поч­ти в 2 раза чаще по сравнению с женщинами: в 65 и 35% случаев соответственно (χ²=8,633; р=0,003). Аортальный стеноз был выявлен у 28% мужчин и 22% женщин - 22% (χ²=0,423; р=0,515), максималь­ная линейная скорость кровотока не более 3 м/сек.

У больных во вводном периоде в ГД кальци­фикация аортального клапана встречалась в 30% случаев. В течение первых 5 лет заместительной почечной терапии частота поражения клапана увеличилась до 53%, а при большем периоде наблюдения - до 69%. Интересно, что увеличение сроков ГД не сопровождалось статистически зна­чимым нарастанием выраженности поражения клапана до степени стеноза (χ²=2,822; р=0,243).

Средний уровень С-реактивного белка соста­вил 8,5±12,2 мг/л. Мы не выявили статистически значимых взаимосвязей между его концентрацией и кальцификацией аортального клапана.

В табл. 2 приведены показатели фосфорно­кальциевого обмена в зависимости от кальцифи­кации аортального клапана.

Средние концентрации в сыворотке крови об­щего кальция, неорганического фосфата, паратиреоидного гормона, кальцидиола и кальцитриола не различались у пациентов без кальцификации и с различной степенью кальцификации аорталь­ного клапана. При этом уровень неорганического фосфата у всех был повышен, а кальцидиола и кальцитриола снижен. Содержание общего каль­ция и паратиреоидного гормона соответствовало целевым значениям.

Показатели липидограммы были следую­щими: общий холестерин - 4,61±1,25 ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотно­сти - 1,09±0,39 ммоль/л, холестерин липопро­теидов низкой плотности - 2,49±1,01 ммоль/л, холестерин липопротеидов очень низкой плот­ности - 0,91±0,59 ммоль/л, триглицериды - 2,03±0,33 ммоль/л, холестерин не липопротеидов высокой плотности - 3,45±0,19 ммоль/л.

Величина фракция выброса левого желудочка у пациентов без кальцификации аортального клапа­на, с ее наличием и стенозом аортального клапана статистически значимо не различалась: 66,1±10,8, 64,5±13,6 и 68,3±8,4% соответственно (F=2,869; p=0,093). Показатели диастолической дисфунк­ции также были сходными. Индекс массы мио­карда левого желудочка - 140,8±40,9, 146,6±55,2 и 152,6±55,6 г/м² соответственно (F=1,402; p=0,239). Время замедления кровотока раннего диастолического наполнения левого желудочка (DT, deceleration time) - 224±71, 231±64 и 294±85 мсек соответственно (F=10,047; p=0,002). Время изоволюмического расслабления левого желудоч­ка (IVRT) - 92,8±19,2, 93,9±21,3 и 94,3±22,6 мсек соответственно (F=0,212; p=0,645). Таким обра­зом, систолическую функцию левого желудочка расценивали как нормальную. Вместе с тем, у всех больных была выявлена гипертрофия левого желудочка, на фоне которой среднее IVRT не пре­вышало нормальных значений, тогда как среднее DT было увеличено, причем в большей степени - при наличии аортального стеноза.

При проведении однофакторного логистиче­ского регрессионного анализа были получены сле­дующие результаты. Возраст старше 50 лет повы­шал риск формирования стеноза (но не кальцифи­кации) аортального клапана в 3,6 раза (χ²=4,670; р=0,030). Длительность заместительной почечной терапии более 5 лет сопровождалась увеличением риска формирования кальцификации (но не сте­ноза) аортального клапана в 2,1 раза (χ²=7,501; р=0,006). Статистически значимых корреляцион­ных взаимосвязей между возрастом пациентов и длительностью лечения ГД выявлено не было. Концентрация холестерина не липопротеидов высокой плотности более 2,6 ммоль/л повышала риск формирования кальцификации (но не сте­ноза) аортального клапана в 3,7 раза (χ²=4,458; р=0,034). Концентрация кальцитриола менее 10 пмоль/л повышала риск формирования кальци­фикации (но не стеноза) клапана аорты в 2 раза (χ²=4,088; р=0,014). Статистически значимой мо­дели для кальцидиола получено не было. Вместе с тем, прием альфакальцидола сопровождался сни­жением риска развития стеноза аортального кла­пана на 70% (отношение шансов 0,304; р=0,034).

ОБСУЖДЕНИЕ

Общее состояние обследованных нами паци­ентов были удовлетворительным и достаточно стабильным. Они получали адекватный ГД, имели целевые значения артериального давления. При­знаки кальцификации аортального клапана были выявлены у 70% пациентов, причем, у каждого третьего из них она достигала степени аортально­го стеноза не выше 1 степени.

Были проанализированы традиционные и нетра­диционные факторы риска. Среди традиционных было подтверждено влияние возраста и дислипи- демии. Следует отметить, что возраст старше 50 лет оказался наиболее неблагоприятным фактором. Он единственный среди всех возможных факторов статистически значимо увеличивал риск развития стеноза аортального клапана. В популяционных исследованиях «критическим» возрастом большин­ство исследователей считают 65 лет, когда распро­страненность кальцификации аортального клапана без признаков его обструкции составляет 25-29% и продолжает постепенно возрастать примерно на 1% в год [6]. Вместе с тем, длительность замести­тельной почечной терапии увеличивала риск каль­цификации аортального клапана, но не его стеноза. Оба показателя не взаимосвязаны, поэтому можно предположить, что возраст играет более негатив­ную роль в плане рассматриваемой проблемы. ХБП можно рассматривать как модель преждевременно­го старения. Существенную роль в данном отноше­нии отводят сигнальному пути mTOR (mammalian target of rapamycin), контролирующем скорость трансляции белков. Активизация трансляции бел­ков под влиянием ростовых факторов (гормона ро­ста, инсулиноподобного фактора-1, инсулина и т.п.), концентрация которых увеличивается по мере сни­жения скорости клубочковой фильтрации, приводит к ускорению возрастных изменений. Кроме этого, обращают внимание на ретенцию неорганического фосфата, снижение продукции белка Klotho, акти­вацию окислительного и воспалительного стрессов, дефицит витамина D. Суммарное воздействие этих факторов ведет к укорочению теломер ДНК и по­вреждению митохондрий, что рассматривается как основные механизмы старения клетки.

Если эти рассуждения справедливы, то любые меры по коррекции метаболических нарушений при ХБП могут оказывать положительный эф­фект. Именно с этих позиций мы и рассматрива­ем отсутствие корреляционной взаимосвязи дли­тельности заместительной почечной терапии с кальцификацией. Складывается впечатление, что ее компенсаторное антивозрастное влияние пре­кращается при длительности заместительной по­чечной терапии более 5 дет за счет постепенного развития вторичного гиперпаратиреоза.

Вторым по важности традиционным фактором риска развития кальцификации аортального кла­пана являлась дислипидемия. По историческим причинам холестерин липопротеидов низкой плот­ности стал основной целью сердечно-сосудистой профилактики и терапии. Его концентрацию определяют расчетным способом по формуле Фридвальда, зная уровень общего холестерина, липопротеидов высокой плотности и триглицери­дов. Эта формула не вполне корректна при ряде патологических состояний, например, при абдо­минальном ожирении, метаболическом синдроме или гипертриглицеридемии. Кроме того, атерогенными являются также липопротеиды низкой плотности и ремнантные липопротеиды. Поэтому для лучшего отражения количества холестерина в пределах всех атерогенных частиц предложен показатель, который получил несколько громозд­кое название (которое, впрочем, очень точно от­ражает его смысл): холестерин не липопротеидов высокой плотности. Его расчет предельно прост: концентрация общего холестерина минус концен­трация холестерина высокой плотности. Целевое значение показателя при состояниях очень высо­кого риска развития сердечно-сосудистых ослож­нений составляет не выше 2,6 ммоль/л.

Средние значения показателей липидограммы были близки к целевым. Исключение составили только уровень триглицеридов и холестерина не липопротеидов высокой плотности. Причем толь­ко последний показатель в ходе логистического регрессионного анализа оказывал негативное прогностическое влияние на развитие кальцифи­кации аортального клапана.

Кроме того, обращало на себя внимание, что кальцификация аортальных клапанов у мужчин встречалась в 2 раза чаще по сравнению с женщи­нами. Известно, что в общей популяции аорталь­ный стеноз встречается чаще у мужчин. При этом обращается внимание на то, что в возрасте старше 60 лет различия достигают 400% [7, 8]. Причины подобных гендерных особенностей пока изуче­ны недостаточно. Высказывается мнение о том, что у мужчин ведущим в поражении аортального клапана является кальцификация, а у женщин - фиброз. Однако, несмотря на менее выраженную кальцификацию, степень нарушений внутрисер- дечной гемодинамики у представителей разных полов практически одинакова. В качестве одной из гипотез рассматривается вероятность того, что у женщин размеры структур сердца (в том числе и аортального клапана) меньше, чем у мужчин, по­этому в них формируется меньше кальцификатов [9]. Учитывая указанный возраст, роль половых гормонов в данном случае вряд ли велика.

Среди специфичных для ХБП факторов мы рассматривали только продолжительность диа­лиза, активность системного воспаления и на­рушения минерального метаболизма. Влияние длительности заместительной терапии было об­суждено выше. Активность системного воспа­ления, которую мы оценивали по концентрации С-реактивного белка, была слегка повышена. Однако нам не удалось выявить какие-либо ста­тистически значимые взаимосвязи между ней и кальцификацией аортального клапана.

Уровень кальция сыворотки крови был нор­мальным, тогда как концентрация неорганическо­го фосфата - повышена. Признаков вторичного гиперпаратиреоза у наших пациентов не отмеча­лось. Вместе с тем, обращало на себя внимание наличие недостаточности и дефицита витамина D. Среди показателей статуса витамина D лишь выраженный дефицит кальцитриола ассоцииро­вался с риском развития кальцификации аорталь­ного клапана. Кроме того, прием альфакальцидо- ла ассоциировался со снижением риска формиро­вания аортального стеноза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ранее нами было показано, что дефицит вита­мина D ассоциирован с увеличением риска раз­вития ИБС и внекостной кальцификации [10, 11]. Традиционно считается, что показанием для на­значения кальцимиметиков является увеличение уровня паратиреоидного гормона выше 300 пг/ мл. Наши данные позволяют утверждать что ка­жется очевидным при всех других состояниях, но не всегда учитывается при ХБП. Дефицит любо­го витамина требует заместительной терапии. В частности, когда речь идет о дисфункции почек, следует помнить о том, что на стадиях С3б-5д она практически всегда сопровождается недоста­точностью или дефицитом витамина D. Следует обращать на это внимание, так как своевременная и адекватная коррекция этого состояния может быть важным компонентом вторичной профилак­тики сердечно-сосудистых осложнений.