ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ НЕКОТОРЫХ МАРКЕРОВ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ ПОЧЕК ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

ВВЕДЕНИЕ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - одна из ведущих причин заболевае­мости и смертности во всем мире, приводящая к весьма существенному экономическому и со­циальному ущербу, уровень которого постоянно возрастает. Всемирная организация здравоохра­нения (ВОЗ) относит ХОБЛ к группе заболева­ний с высоким уровнем социального бремени в связи с тем, что она имеет широкое распростра­нение как в развитых, так и в развивающихся странах. По данным ряда исследований, распро­страненность ХОБЛ среди взрослого населения составляет от 5 до 10%. Данная патология явля­ется частой причиной обращений к врачу, госпи­тализаций в стационар и отделения интенсивной терапии [1]. Это - одна из немногих болезней смертность, от которой в настоящее время про­должает увеличиваться и находится на 4-м месте в общей популяции. В России ХОБЛ занимает 1-е место в структуре распространенности болезней органов дыхания, существенно опережая брон­хиальную астму и пневмонию.

Воздействие табачного дыма и профессио­нальных вредностей - доказанный фактор риска возникновения и развития ХОБЛ [2], но не един­ственный. В настоящее время ХОБЛ рассматри­вается как заболевание с системным поражением как легких, так и других органов и систем. Токси­ческое воздействие аэрополлютантов на организм человека характеризуется развитием оксидативного и воспалительного стрессов [3-6]. С этим связывают некоторые системные эффекты, в част­ности развитие осложнений со стороны сердечно­сосудистой и мочевыделительной систем [7]. В свою очередь, хроническая болезнь почек (ХБП) может стать фактором риска прогрессирования и основного заболевания легких.

В настоящее время накоплены данные о роли воспалительного стресса в повреждении сосуди­стого эндотелия при развитии хронических форм многих заболеваний [8-13]. Воспаление дыха­тельных путей является основным компонентом в патогенезе ХОБЛ. В поддержку этой теории сви­детельствуют результаты нескольких масштабных исследований, в которых при данном заболевании были выявлены повышенные уровни TNF-a, IL-6, IL-8 [14-16]. На сегодняшний день одним из наи­более изученных биомаркеров при ХОБЛ являет­ся СРБ. Его уровень повышается независимо, в частности курения, коморбидной патологии и ста­тистически значимо достоверно коррелирует со скоростью и степенью тяжести прогрессирования патологии легких.

Среди предикторов сосудистого поврежде­ния важное место занимает гомоцистеин (ГЦ). Несмотря на то, что как вещество гомоцистеин впервые описали еще в 1932 году, основные пу­бликации о его ассоциации с патологическими со стояниями человека появились только в по­следние десятилетия. Показано, что высокая его концентрация в сыворотке может быть токсична для эндотелия [17-19]. Это объясняет, почему гомоцистеин является ранжированным незави­симым фактором риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, в ряде случаев не менее информативным по сравнению с общим холестерином [20]. Гипергомоцистеинемия не­гативно коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) и наиболее высока при тер­минальной почечной недостаточности. Эндоте­лиальная дисфункция играет важную роль в фор­мировании и прогрессировании не только ХБП, но и ХОБЛ. В связи с этим ранняя диагностика начальных патологических изменений со сторо­ны почек является одной из актуальных проблем в лечении больных с ХОБЛ. Именно в этот пери­од, когда патологический процесс частично обра­тим, профилактические мероприятия могут быть наиболее эффективными.

Все вышеизложенное позволило определить актуальность данной проблемы, поставить цель и задачи для проведения исследования.

Цель: определить значение различных био­химических маркеров эндотелиальной дисфунк­ции для ранней диагностики ХБП у пациентов с ХОБЛ и оценить возможную роль в определении тяжести заболевания.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследовании приняли участие 123 пациента, страдающих ХОБЛ с различной степенью тяже­сти, без установленного ранее диагноза пораже­ния почек в возрасте 55-79 лет, которые находи­лись под наблюдением пульмонолога в стациона­ре и городских поликлиниках города Ставрополя. Мужчин было 71 человек (57,7%), женщин - 52 человека (42,3%). Диагноз ХОБЛ был установлен в соответствии с критериями Global Tnit.iat.ive for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD, 2016).

Средний возраст пациентов составили 65,7 ± 1,11 лет, 63,2% из них курили. Частота обостре­ний ХОБЛ у мужчин (которых было больше, чем женщин) была на 10% выше, чем у женщин. Об­щее число госпитализаций по поводу обострения ХОБЛ было достоверно выше у больных с тяже­лым течением заболевания (табл. 1).

Для решения поставленных задач были про­ведены физикальное и традиционное клинико­биохимическое обследование. Определение TNF-α, интерлейкина-6, интерлейкина-8, гомоцистеина в сыворотке крови осуществлялось в ме­дицинской клинической лаборатории «Гемотест» (г. Ставрополь) иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов реагентов ProCon TL-1 (производства ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург, Россия) в соответ­ствии с прилагаемой инструкцией. Забор крови проводили утром натощак из локтевой вены в ко­личестве 5 мл. Взятую кровь центрифугировали 15 мин при скорости 3000 об/мин. Полученную сыворотку крови хранили в морозильной камере при температуре -20 °С. Перед постановкой ана­лиза замороженные образцы были быстро размо­рожены при t +26 °С и тщательно перемешаны до однородной консистенции,

СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPT.

Все больные, включенные в исследование, были разделены на 3 группы:

• контрольная группа: 25 здоровых доброволь­цев;
• 1-я группа сравнения: 61 пациент с установ­ленным диагнозом ХОБЛ без нарушения функции почек;
• 2-я группа сравнения: 62 больных с ХОБЛ с установленным при обследовании диагнозом ХБП.

Всем больным был разрешен прием препара­тов, необходимых для лечения ХОБЛ в течение всего исследования.

Для оценки результатов исследования исполь­зовали пакет прикладных статистических программ «Statistica 10.0» («StatSoft Tnc», США). Данные представлены как частоты и проценты для категориальных и среднего арифметического ± ошибка средней (M±m) для непрерывных по­казателей. Статистическую значимость различий двух средних определяли с помощью t-критерия Стьюдента; частот - х²-критерия Пирсона. Оцен­ку силы взаимосвязи между количественными признаками проводили с помощью коэффициен­та корреляции (r) Пирсона. Нулевую статистиче­скую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В результате проведенного исследования из 123 больных с ХОБЛ снижение СКФ впервые было выявлено у 62 человек. В эту группу вошли все больные с тяжелым течением ХОБЛ (46 чел.) и 17 больных со средней тяжестью заболевания.

Начальное снижение СКФ является важным прогностическим признаком развития ХБП и мо­жет расцениваться как «преклиническая болезнь почек» (ПБП, preclinical kidney disease). Этот пе­риод является наиболее эффективным в проведе­нии профилактических мероприятий с целью сни­жения прогрессирования заболевания и развития тПН. Отсутствие чёткой взаимосвязи между ис­тинной СКФ и уровнями сывороточного креатинина у коморбидных больных с ХОБЛ приводит к необходимости поиска более чувствительных и специфичных маркеров почечной дисфункции.

В нашем исследовании выявлено повышение уровня СРБ, TNF-α и фибриногена у всех больных с ХОБЛ, причем значительно выше у больных ку­рильщиков, чем у некурящих. Курящие с уровнем фибриногена плазмы с высоким титром (>4,0 г/л) характеризовались более высокой частотой госпи­тализации по поводу ХОБЛ по сравнению с лица­ми с низким уровнем фибриногена (<2,0 г/л).

Маркеры ЭД ИЛ-6, ИЛ-8 наиболее высокими наблюдались у пациентов 2-й группы с тяжелым течением заболевания. Необходимо отметить, что значимо высокие показатели данных маркеров были у больных с СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м².

У этих же больных были выявлены повышенные уровни креатинина и мочевины в крови (табл. 2).

В ходе исследования выявили повышение кре­атинина 87,1% у пациентов 2-й группы (44 чел. с тяжелой степенью ХОБЛ и 10 чел. - со средней тяжестью). У 9 пациентов 2-й группы отмечены значительные отклонения от нормального пока­зателя креатинина и мочевины в сторону повы­шения, им впервые был выставлен диагноз ХБП С3 от.

Повышенный уровень TNF-α определялся у 12% больных с ХОБЛ и у 97% коморбидных паци­ентов с ХОБЛ и ХБП, особенно имеющих ХПН. Данный факт свидетельствует о невысокой зна­чимости показателя TNF-α в качестве биомарке­ра при ХОБЛ, но может быть значимым эндоте­лиальным маркером почечной дисфункции и ис­пользован для ранней диагностики развития ХБП.

Одним из важных этапов исследования яви­лось определение роли гомоцистеина в развитии хронической почечной дисфункции. Гипергомоцистеинемия является токсином, вызывающим эндотелиальное повреждение. Повреждение эн­дотелия инициирует изменения, которые пред­располагают к атеросклерозу и связанным с ним сосудистыми заболеваниями, в том числе и по­чечных артерий. Это по-видимому обосновывает тот факт, что у больных в терминальной стадии почечной недостаточности всегда определяется гипергомоцистеинемия.

В нашем исследовании у всех больных с ХОБЛ со сниженной СКФ уровень гомоцистеина был по­вышен. Наиболее высокие показатели оказались у пациентов с наличием ХПН. Клиренс креатини- на достоверно обратно коррелировал с уровнем плазменного ГЦ.

Исследования подтвердили тесную взаимос­вязь между уровнем ГЦ и функцией почек, а также его роль в качестве специфического маркера ран­ней диагностики заболевания почек при ХОБЛ. Была также выявлена достоверная прямая связь между уровнем гомоцистеина и фибриногена. Во всех случаях повышения фибриногена у больных с ХОБЛ ГЦ имел повышенные значения (табл. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

Таким образом, результаты проведенных ис­следований с участием больных с ХОБЛ показали, что уровень маркеров хронического систем­ного воспаления был повышен в обеих группах исследования. Проведенный анализ цитокинового профиля позволил получить сведения о взаимос­вязи биомаркеров ЭД гомоцистеина, TNF-α , ИЛ- 6, ИЛ-8 с развитием хронической болезни почек у коморбидных больных с ХОБЛ.

В результатах нашего исследования отмече­но, что при повышении содержания креатинина в крови отмечается его положительная корреля­ция с концентрацией гомоцистеина. В какой-то степени наличие гипергомоцистеинемии может объяснить и быстрое прогрессирование атеро­склероза у больных с заболеваниями почек. Дан­ный факт подтверждает современную гипотезу о ведущей роли эндотелиальной дисфункции в развитии атеросклероза и хронических заболева­ний, в частности ХБП. Маркерами, отражающи­ми эндотелийзависимую дисрегуляцию, являются вазоактивные вещества системного воспаления, в том числе и гомоцистеин. Высокий уровень гомоцистеина обуславливает цитотоксический эффект, повреждает стенки сосудов, делая их поверхность рыхлой. На поврежденную поверхность осажда­ются холестерин и кальций, образуя атероскле­ротическую бляшку, что приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов. Это позволяет определить важную роль повы­шенного уровня гомоцистеина, как независимый фактор риска развития атеросклероза почечных артерий с формированием в ХБП. Полученные нами данные согласуются с выводами J. Blacher и соавт. (2002) о том, что гомоцистеин является независимым маркером развития и прогрессиро­вания ХБП и причиной высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Сравнительный анализ отдельных показателей в исследуемых группах больных показал более значимое повышение СРБ, ГЦ, исследуемых ин­терлейкинов, креатинина (p<0,005) во 2-й группе (ХОБЛ+ХБП). Также следует отметить, что уро­вень TNF-α у больных 2-й группы также превы­шал данный показатель 1-й группы.

Это подтверждают результаты ранее проведен­ных исследований В.Н. Минеевым и соавт. (2016) о том, что повышенные уровни TL-6 и TNF-α обуславливают более тяжелое течение хрониче­ских заболеваний легких и создают условия для формирования ХБП на основе системного вос­паления. В нашем исследовании 46 пациентов с тяжелым течением ХОБЛ вошли во 2-ю группу (ХОБЛ +ХБП). У них чаще наблюдались обо­стрения заболевания, требующие необходимости госпитализаций (4,7±0,18 раз в год по сравнению с 3,15±0,39 раза в год в 1-й группе). Показатели ОФВ1 и индекс Тиффно были ниже, чем в группе больных с ХОБЛ (40,6 ± 3,9 и 45,6 ± 2,3%; 57,5 ± 4,7 и 64,4 ± 2,1% соответственно).

Высокая распространенность факторов ри­ска снижения СКФ (по СКD-EPI) у больных с ХОБЛ определяет необходимость прицельного внимания к функции почек у этой категории па­циентов. Поэтому включение данных биомарке­ров в протоколы обследования больных с ХОБЛ будет способствовать прогнозированию развития и улучшению ранней диагностики ХБП, повы­шению эффективности профилактики и лечения заболевания, а следовательно, снижению частоты осложнений и госпитализаций.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одной из актуальных проблем ХОБЛ являет­ся ранняя диагностика начальных проявлений и осложнений со стороны мочевыделительной си­стемы. На наш взгляд, лабораторный скрининг на гомоцистеинемию необходимо проводить всем лицам с ХОБЛ с высоким риском развития по­чечной патологии. Это позволит проводить сво­евременные профилактические мероприятия по снижению частоты развития и прогрессирования почечной дисфункции у коморбидных пациентов, в частности с ХОБЛ.