Preview

Нефрология

Расширенный поиск

Активность ренин-альдостероновой системы и формирование артериальной гипертензии у больных с врождённым пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией

Полный текст:

Аннотация

ЦЕЛЬ. Оценить вклад ренина и альдостерона в развитие артериальной гипертензии (АГ) у детей c врождённым пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР) и рефлюкс-нефропатией без структурно-функциональных изменений. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Обследовано 75 больных с ПМР в возрасте от 3 до 18 лет. В зависимости от наличия структурно-функциональных изменений выделены 3 группы. 1-я группа - 23 ребёнка с ПМР без структурно-функциональных изменений; 2-я группа - 29 детей с рефлюкс-нефропатией без синдрома АГ, 3-я группа - 23 больных с рефлюкс- нефропатией и АГ. Концентрацию ренина и альдостерона в плазме крови (в положении лежа) оценивали иммуноферментным методом. РЕЗУЛЬТАТЫ. Выявлена активация ренин-альдостероновой системы в 68% у 51 больных с врождённым ПМР. При рефлюкс-нефропатии с АГ установлены достоверно более высокие концентрации ренина и альдостерона, снижение скорости клубочковой фильтрации, АГ у 56,5% больных сопровождается гипернатриемией. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Рефлюкс-нефропатия ассоциируется с более высокими концентрациями ренина и альдостерона, выступающих в роли патогенетических механизмов формирования нефросклероза и АГ.

Для цитирования:


Мамбетова А.М., Инарокова А.М., Шабалова Н.Н. Активность ренин-альдостероновой системы и формирование артериальной гипертензии у больных с врождённым пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией. Нефрология. 2016;20(5):30-35.

For citation:


Mambetova A.M., Inarokova A.M., Shabalova N.N. The activity of the renin-aldosterone system and arterial hypertension creation in patients with congenital vesicoureteral reflux and reflux nephropathy. Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(5):30-35. (In Russ.)

ВВЕДЕНИЕ

Рефлюкс-нефропатия (РН) — заболевание, воз­никающее при наличии пузырно-мочеточникового рефлюкса (ПМР) и характеризующееся развити­ем фокального склероза в почечной паренхиме. РН занимает в структуре терминальной хрониче­ской почечной недостаточности у детей одно из ведущих мест [1, 2, 6], является фактором риска формирования хронической болезни почек (ХБП) [3-5]. Внимание к проблеме обусловлено высокой распространённостью данной патологии. Риск об­разования рубца в почечной ткани наиболее вы­сок у детей первых лет жизни (19,8% - до 2 лет). Частота склеротических изменений в почках, при наличии ПМР, увеличивается с возрастом боль­ного: 10% случаев - у новорождённых, 26% - у детей до 8 лет, 47% - у детей старше 8 лет и 94% - среди взрослых [6].

Исследования последних лет свидетельствуют о фундаментальном значении ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС) в склерози­ровании почечной ткани у больных с пузырно­мочеточниковым рефлюксом [1, 2, 6]. 

РААС - комплекс вазоактивных соединений, участвующих в регуляции сосудистого тонуса, системной и местной гемодинамики, артериаль­ного давления (АД). Ангиотензин II - основной эффектор РААС - оказывает влияние на мно­гие физиологические системы, в том числе си­стему регуляции АД, функцию почек, обладает собственной мощной прессорной активностью. Функциональная активность РААС регулируется ангиотензином на основе механизма отрицатель­ной обратной связи. Если этот механизм наруша­ется, то продуцируется избыточное количество ренина и, как следствие, - ангиотензина II, что сопровождается вазоконстрикцией, повышением синтеза альдостерона и задержкой натрия в орга­низме. Последствия активации РААС - стабиль­ное повышение АД, гипернатриемия, склонность к гипокалиемии, повышение объёма циркулирую­щей жидкости [7-9]. Артериальная гипертензия (АГ) может носить как гиперрениновый, так и гипорениновый характер, причём эти различия не рассматриваются в качестве разных вариантов ги­пертензии, а квалифицируются как разные фазы течения болезни [10].

Согласно экспериментальным и клиническим данным, ангиотензин II, помимо классического сосудосуживающего действия, вызывает ряд негемодинамических эффектов, способствуя разви­тию профибротических реакций. Ангиотензин II подавляет синтез оксида азота, стимулирует экс­прессию молекул адгезии на клетках эндотелия с последующим привлечением мононуклеаров в интерстиций, способствует развитию оксидативного стресса, служащего универсальным пато­логическим механизмом прогрессирования ХБП [11]. Альдостерон не только регулирует объём внеклеточной жидкости, но и способствует ги­перэкспрессии трансформирующего фактора ро­ста - β и коллагена I типа [12, 13].

Частота артериальной гипертензии при по­чечных заболеваниях различна. Наиболее её ча­стыми причинами в детском возрасте являются врождённые аномалии мочевой системы [14]. При рефлюкс-нефропатии артериальная гипертензия развивается в среднем у 10% детей и является одним из факторов ее прогрессирования [6]. Ар­териальная гипертензия приводит к повышению внутриклубочкового давления, гиперперфузии нефронов с последующим склерозированием по­чечной паренхимы [8].

В основу данного исследования легли резуль­таты многолетних наблюдений больных с врож­дённым пузырно-мочеточниковым рефлюксом в детском нефрологическом отделении ГКБ №1 г. Нальчика и на кафедре патологической физио­логии Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, це­лью которого явилась оценка содержания ренина и альдостерона у детей с врождённым пузырно­мочеточниковым рефлюксом без структурно­функциональных изменений и рефлюкснефропатией, вклада ренина и альдостерона в развитие артериальной гипертензии.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 75 больных с ПМР в возрасте от 3 до 18 лет. Контрольную группу составили 30 здо­ровых детей того же возраста.

Всем больным проведено полное нефро- урологическое обследование с использовани­ем клинических, лабораторных и инструмен­тальных методов: УЗИ мочевой системы, эхокардиография, суточное мониторирование арте­риального давления (СМАД), экскреторная урография и микционная цистография, радионуклид­ные исследования с DMSA.

В зависимости от наличия структурно­функциональных изменений при ПМР на основа­нии эхографических и радиологических данных выделены 3 группы. В 1-ю группу включены 23 ребёнка с ПМР без структурно-функциональных изменений; 2-ю группу составили 29 детей с рефлюкс-нефропатией без синдрома АГ. В 3-ю группу вошли 23 больных с рефлюкс-нефропатией и АГ.

У всех больных на основании клинических проявлений и данных лабораторных показателей определена стадия клинико-лабораторной ремис­сии вторичного пиелонефрита. В момент вклю­чения в исследование ПМР был устранён у всех детей. Давность (средняя) коррекции ПМР в 1-й группе составила 12 мес, во 2-й группе - 24 мес, в 3-й группе - 24 мес. Статическая сцинтиграфия выполнена не менее чем через 6 мес после обо­стрения пиелонефрита. СМАД проводили на ап­парате «BP Lab 2.0. a20W». АД измерялось 1 раз в 30 мин в дневное время и 1 раз в 45 мин в ночное время. При анализе оценивались средние значе­ния АД, индексы времени, суточный индекс АД. За АГ приняты значения АД выше 95-го перцен­тиля для длины тела ребёнка. Расчёт величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ) произ­водили по формуле Шварца.

 

Рис. 1. Число детей с гиперренинемией и гиперальдостеронизмом соот­ветственно группам.

 

 

Рис. 2. Расчётная СКФ по формуле Шварца соответственно группам. Достоверность различия показателей р3-1=0,001.

Содержание в плазме крови ренина и альдосте- рона (в положении лежа) определяли иммуноферментным методом. Уровни ренина и альдостерона сопоставлены с возрастными колебаниями гормо­нов. У 26 больных с артериальной гипертензией гормоны исследованы на фоне терапии эналаприлом на протяжении 6 мес (дети до 14 лет в дозе 0,2 мг/кг/24 ч в 1 приём, подростки - 5-10 мг/24 ч в 1 приём). Результаты проводимой терапии оцени­вали на основании клинических данных, СМАД, показателей функционального состояния почек, концентрации ренина, альдостерона.

Статистический анализ результатов выполня­ли с использованием пакета прикладных стати­стических программ «Statistica v5.77» («StatSoft Inc», США). Количественные переменные пред­ставлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего значения. Для попарного сравне­ния независимых групп использовали t-критерий Стьюдента. Для оценки силы связи между изучае­мыми переменными вычитсляли коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Нулевую ста­тистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Активация ренин-альдостероновой системы выявлена у 51 ребенка (68%) из 75 больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.

ПМР без структуно-функциональных измене­ний у 43,5% детей не сопровождается активацией РААС, при рефлюкс-нефропатии с артериальной гипертензией имеется стимуляция продукции гор­монов у всех детей.

Частота гиперренинемии и гиперальдостеронизма также оказалась различной (рис.1).

В 3-й группе рефлюкс-нефропатия с артери­альной гипертензией сопровождается гиперренинемией у всех больных, гиперальдостеронизм отмечен у значитель­ного большинства (86,9%). У больных с ПМР без структурно-функциональных изменений гиперренинемия выявлена у 43,4% больных, гиперальдостеронизм лишь у 13%.

Содержание в плазме крови ренина и альдостерона у детей соответственно группам представлено в табл. 1.

Максимальные концентрации рени­на и альдостерона наблюдались в группе детей со структурно-функциональными изменениями и АГ. Между больными с рефлюкс-нефропатией и ПМР без структурно-функциональных измене­ний выявлены достоверные различия в степени гиперпродукции ренина и альдостерона.

В 3-й группе у больных с рефлюкснефропатией и артериальной гипер­тензией установлены достоверно более низкие значения СКФ (рис. 2).

 

Таблица 1

Концентрация ренина и альдостерона соответственно группам

Группы

Число детей

Ренин

Альдостерон

нг/мл

Достоверность различий меж­ду группами

пг/мл

Достоверность различий между группами

1-я

n=23

1,5±0,2

P 1-3<0,001

118,9±33,0

p 1–3<0,05

2-я

n=29

2,6±0,2*

p 2-3<0,05

260,3±25,3*

-

3-я

n=23

5,9±1,6**

p 1-3<0,001

p 2-3<0,05

365,9±75,5**

p 1–3<0,05

Контрольная группа(n=30)

1,1±0,03

89,3±14,1

Различия достоверны с данными контрольной группы: * p<0,01; ** p<0,001.

 

 

Таблица 2

Содержание электролитов в сыворотке крови соответственно группам

Группы

Число детей

Калий

Натрий

ммоль/л

Достоверность различий между группами

ммоль/л

Достоверность различий между группами

1-я

n=23

4,2±0,1

-

140,5±3,7

p 1–3<0,05

2-я

n=29

4,1±0,1

-

144,2±3,5

-

3-я

n=23

3,9±0,15*

-

148,4±2,5*

p 1–3<0,05

Контрольная группа (n=30)

4,4±0,06

139,5±0,9

Различия достоверны с данными контрольной группы: * p<0,01.

 

 

Таблица 3

Влияние терапии эналаприлом на скорость клубочковой фильтрации, концентрацию в плазме крови ренина, альдостерона и электролитов у больных с артериальной гипертензией

Показатели

Группа с синдромом АГ (n=26)

Контрольная группа(n=30)

До лечения (n=26)

После лечения (n=26)

Достоверность различий между группами р

Ренин (нг/мл)

4,4±0,8***

2,4±0,4*

<0,05

1,1±0,03

Альдостерон (пг/мл)

240,1±35,5 *

69,3±9,3

<0,001

89,3±14,1

СКФ (мл/мин)

84,5±2,3 ***

106,0±2,5

<0,001

118,3±2,5

Натрий (ммоль/л)

148,5±2,1**

139,7±3,5

<0,05

139,5±0,9

Калий (ммоль/л)

3,9±0,1**

4,4±0,05

<0,05

4,4±0,06

Различия достоверны с данными контрольной группы: * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001.

В этой же группе больных имеется отрицатель­ная корреляционная связь между ренином и СКФ (r=-0,6, p<0,001).

Артериальная гипертензия выявлена только при гиперпродукции одного или обоих гормонов в 34,7% у 26 детей с ПМР. У 5 больных (19%) имелась изолированная гиперпродукция ренина, у 21 ребёнка (81%) повышены оба гормона. Та­ким образом, у всех больных с ПМР имел место гиперренинемический вариант артериальной гипертензии.

Вместе с тем, активация РААС не всегда со­провождалась синдромом АГ. У 25 детей с ПМР (49%) на фоне гиперпродукции одного или обо­их гормонов отсутствовал синдром артериальной гипертензии, что заслуживает особого внимания.

Анализ электролитного баланса у детей обсле­дованных групп представлен в табл. 2.

Как видно из табл. 2, только между 1-й и 3-й группами выявлены достоверные различия по степени гипернатриемии. Частота гипернатриемии также зависит от наличия структурно­функциональных изменений и АГ и увеличивает­ся от 8,6% в 1-й группе до 56,5% в 3-й группе. Гипокалиемия выявлена лишь в 13,3% у 10 больных и максимальна в 3-й группе (22,0%).

Таким образом, рефлюкс-нефропатия с артери­альной гипертензией ассоциируется с достоверно более высокими концентрациями ренина и аль­достерона, снижением СКФ, артериальная гипер­тензия у 56,5% сопровождается гипернатриемией.

Анализ влияния терапии эналаприлом на СКФ, концентрацию ренина, альдостерона и электроли­тов у больных с артериальной гипертензией пред­ставлен в табл. 3.

На фоне лечения отмечены стабилизация арте­риального давления и повышение СКФ. Выявлено достоверное снижение концентрации ренина, однако, его уровень не достигает значений в группе контроля. Отмечена нормализация уровня альдостерона и электролитов.

ОБСУЖДЕНИЕ

Обструктивный синдром и связанный с ним процесс ремоделирования тубулоинтерстициальной ткани почки при врожденном пузырно­мочеточниковом рефлюксе, по-видимому, явля­ется пусковым механизмом активации РААС как инструмента внутрипочечной адаптации.

Учитывая роль ангиотензина II и альдостерона в стимуляции пролиферации фибробластов, гладкомышечных клеток и развитии интерстици­ального фиброза в почках, мы проанализировали продукцию ренина и альдостерона и сопоставили полученные результаты с наличием структурно­функциональных изменений почечной ткани у больных с ПМР. 

У 68% больных с врождённым ПМР, несмотря на хирургическую коррекцию порока, выявлена гиперпродукция ренина и альдостерона, т.е. име­ются условия для развития и прогрессирования нефросклероза. Рефлюкс-нефропатия ассоции­руется с более высокими концентрациями обоих гормонов.

Согласно данным литературы, обструкция мо­четочников при врождённом ПМР вызывает ка­скад взаимодействий, включающих изменения в канальцевых ферментах, ответственных за секре­цию и синтез вазоактивных веществ, в частности ангиотензина II, тромбоксана А2, которые приво­дят к прегломерулярной констрикции и ишемиче­ским повреждениям [1, 2, 6].

Повышение давления в мозговом слое почки увеличивает реабсорбцию натрия в восходящем сегменте петли Генле и, соответственно, стиму­лирует продукцию ренина через осморецепторы плотного пятна. В условиях сниженной СКФ про­дукция ангиотензина II, вызывающего преиму­щественную констрикцию отводящей артериолы, может рассматриваться как приспособительный механизм, способствующий повышению филь­трации. Однако высокие концентрации ангио­тензина II приводят к прегломерулярной вазоконстрикции, вторичной стимуляции РААС через барорецепторы юкстагломерулярного аппарата и повторному снижению СКФ. Таким образом фор­мируется порочный круг. Гиперпродукция ангио­тензина II включает новый каскад ишемических повреждений в почке, гиперпродукцию альдостерона и вносит в патогенез новые звенья в виде гипернатриемии, повышения объёма циркулирую­щей крови и формирования АГ [7, 10, 15].

В нашем исследовании артериальная гипер­тензия выявлена только при гиперпродукции одного или обоих гормонов - у 34,7% больных. В патогенезе АГ принимают участие оба гормона, но вклад каждого из них у конкретного ребенка различен. Преобладание гиперренинемии указы­вает на констрикторный механизм гипертензии. Альдостерон, повышая уровень натрия в плазме, с одной стороны, сенсибилизирует сосудистую стенку к нервным влияниям, а с другой - повы­шает объём циркулирующей крови при участии антидиуретического гормона. Нельзя исключить недостаточность вазодилататорных механизмов (простагландинов, кининов) в развитии артери­альной гипертензии.

Исследование показало, что между больными с ПМР без структурно-функциональных измене­ний и рефлюкс-нафропатией с артериальной ги­пертензией имеются достоверные различия по степени гипернатриемии.

Согласно данным литературы, стимуляция ре­абсорбции натрия может быть обусловлена и паракринным эффектом ангиотензина II. На уровень натрия в крови также влияет потребление натрия с пищей и СКФ. Даже незначительное снижение СКФ снижает фильтрационный заряд натрия, при этом его реабсорбция возрастает даже при нор­мальном уровне альдостерона [16, 17].

Активация РААС не всегда сопровождалась синдромом АГ. По-видимому, этот факт можно объяснить длительной сохранностью механизмов регуляции АД на системном уровне, активацией кининовой системы и синтеза простагландинов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выявлены различия в частоте и степени гипер- ренинемии и гиперальдостеронизма в зависимо­сти от наличия структурно-функциональных из­менений и артериальной гипертензии. Рефлюкснефропатия ассоциируется с более высокими концентрациями ренина и альдостерона, высту­пающих в роли патогенетических механизмов формирования нефросклероза и артериальной гипертензии.

Синдром артериальной гипертензии развива­ется не у всех детей с повышенной продукцией ренина и альдостерона. Частота АГ определяется структурно-функциональными изменениями по­чечной ткани. Установлен гиперренинемический характер артериальной гипертензии как при ПМР без структурно-функциональных изменений, так и при рефлюкс-нефропатии.

Терапия иАПФ оказывает положительное вли­яние на течение хронических болезней почек, спо­собствует стабилизации артериального давления, улучшает клубочковую фильтрацию, предупре­ждает экспрессию воспалительных медиаторов.

Список литературы

1. Эрман МВ. Нефрология детского возраста: руководство для врачей. 2-е издание, Спец.Лит., СПб., 2010; 683

2. Папаян АВ, Савенкова НД. Клиническая нефрология детского возраста. Руководство для врачей. Левша, СПб., 2008; 600

3. Шилов ЕМ. Хроническая болезнь почек и нефропротективная терапия: метод. руководство для врачей. ЕМ Шилов, МЮ Швецов, ИН Бобкова [и др.]; под ред. ЕМ Шилова. М., 2012; 76

4. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Под ред. АВ. Смирнова. Нефрология 2012; 16 (1): 15-89

5. Батюшин ММ, Повилайтите ПЕ. Клиническая нефрология. Руководство. Джангар, Элиста, 2009; 656

6. Игнатова МС. Детская нефрология: Руководство для врачей. 3 изд. ООО «Медицинское информационное агентство», М., 2011; 696

7. Есаян АМ. Тканевая ренин-ангиотензиновая система почки. Новая стратегия нефропротекции. Нефрология 2008; 6(3): 8-16

8. London G, Marchais S, Guérin A, Métivier F. Arterial hypertension, chronic renal insufficiency and dialysis. Nephrol Ther 2007; 3(Suppl. 3): S156-S161

9. Нефрология. Национальное руководство. Под ред. НА Мухина. ГЭОТАР- Медиа, М., 2009, 720

10. Чазова ИЕ, Ратова ЛГ. Современные клинические рекомендации по артериальной гипертензии. Сердце 2008; 7 (3): 136-138

11. Whaley-Connell A, Choudhury NA, Hayden MR et al. Oxidative stress and glomerular filtration barrier injury: the role of the rennin-angiotensin system in the Ren2 transgenic rat. Am J Physiol Renal Physiol 2006; 291: F1308-F1314

12. Del Vecchio L, Procaccio M, Vigano S et al. The role of aldosterone in kidney damage and clinical benefits of its blockade. Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3; 342-347

13. Nagase M, Yoshida S, Shibata S et al. Enhanced aldosterone signaling in the early nephropathy of rats with metabolic syndrome: possible contribution of fat - derived factors. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 3438-3446

14. Пугачёв АГ. Детская урология. Геотар-Медиа, М., 2009; 831

15. Ochodnicky P, Henning RH, van Dokkum RP et al. Microalbuminuria and endothelial dysfunction: emerging targets for primary prevention of endorgan damage. Cardiovasc Pharmacol 2006; 47 (Suppl. 2): S151-S162

16. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL et al. AHA Statistical Update. Heart Disease and Stroke Statistics-2013 Update. A Report From the American Heart Association. Circulation 2013; 127:e6-e245

17. Appel LJ, Frohlich ED, Hall JE et al. AHA Presidential Advisory. The Importance of Population-Wide Sodium Reduction as a Means to Prevent Cardiovascular Disease and Stroke. A Call to Action From the American Heart Association. Circulation 2011; 123:1138-1143


Об авторах

А. М. Мамбетова
Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова
Россия


А. М. Инарокова
Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова
Россия


Н. Н. Шабалова
Санкт-Петербургский государственный медицинский педиатрический университет
Россия


Для цитирования:


Мамбетова А.М., Инарокова А.М., Шабалова Н.Н. Активность ренин-альдостероновой системы и формирование артериальной гипертензии у больных с врождённым пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией. Нефрология. 2016;20(5):30-35.

For citation:


Mambetova A.M., Inarokova A.M., Shabalova N.N. The activity of the renin-aldosterone system and arterial hypertension creation in patients with congenital vesicoureteral reflux and reflux nephropathy. Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(5):30-35. (In Russ.)

Просмотров: 459


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)