Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ПЛАЗМАФЕРЕЗОМ, ВНУТРИВЕННЫМ ЧЕЛОВЕЧЕСКИМ ИММУНОГЛОБУЛИНОМ И РИТУКСИМАБОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТИРОВАННОЙ ПОЧКИ

Полный текст:

Аннотация

ЦЕЛЬ – оценить эффективность использования комбинации внутривенного человеческого иммуноглобулина (ВВИГ) с плазмаферезом и ритуксимабом для лечения трансплантационной гломерулопатии в поздние сроки после трансплантации почки. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В исследование было включено 50 пациентов с морфологически верифицированным диагнозом трансплантационной гломерулопатии, 24 из которых получали лечение плазмаферезом в сочетании с ВВИГ и ритуксимабом. Контрольную группу составили 26 пациентов, не получавших антигуморального лечения. РЕЗУЛЬТАТЫ. На момент постановки диагноза СКФ в исследуемой и контрольной группах не различалась (44,9 Ѓ} 21,3 и 41,2 Ѓ} 14,6 мл/мин, р =0,47), однако последующие темпы снижения функции трансплантата были ниже в группе получавших лечение по сравнению с контролем: –0,47 Ѓ} 0,6 мл/мин/мес и 1,31 Ѓ} 1,6 мл/мин/мес (p = 0,02). 3-летняя выживаемость трансплантатов, таким образом, составила 21,3% и 64,8% у пациентов, получавших лечение (р=0,01). ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Наше исследование показало, что трансплантационная гломерулопатия, будучи наиболее частым вариантом хронического гуморального отторжения, характеризуется неблагоприятным прогнозом, который мало зависит от особенностей морфологической картины и активности процесса на момент постановки диагноза. Комплексное лечение, включающее сеансы плазмафереза, внутривенный человеческий иммуноглобулин и ритуксимаб, позволяет замедлить темпы прогрессирования хронического отторжения по крайней мере у части пациентов с хроническим гуморальным отторжением, выявленным в поздние сроки после АТП.

Для цитирования:


Столяревич Е.С., Артюхина Л.Ю., Иванова Е.С., Томилина Н.А. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ПЛАЗМАФЕРЕЗОМ, ВНУТРИВЕННЫМ ЧЕЛОВЕЧЕСКИМ ИММУНОГЛОБУЛИНОМ И РИТУКСИМАБОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТИРОВАННОЙ ПОЧКИ. Нефрология. 2016;20(6):67-74.

For citation:


Stolyarevich E.S., Artyukhina L.Yu., Ivanova E.S., Tomilina N.A. USE OF COMBINED THERAPY BY PLASMAPHERESIS, HUMAN INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN AND RITUXIMAB FOR CHRONIC RENAL ALLOGRAFT REJECTION. Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(6):67-74. (In Russ.)

ВВЕДЕНИЕ

Исследования последних лет показали, что основной причиной потерь почечного трансплан­тата в поздние сроки после аллотрансплантации почки (АТП) является гуморальное отторжение, наиболее частым вариантом которого принято считать трансплантационную гломерулопатию (ТГ). На ранней стадии гуморальное отторжение проявляется признаками микроциркуляторного воспаления с задержкой воспалительных клеток в капиллярах клубочков и перитубулярных ка­пиллярах (ПТК), ведущего к повреждению клеток эндотелия и последующему ремоделированию капиллярной стенки с формированием двойных контуров капилляров клубочка и расслоением базальной мембраны ПТК, характерных уже для хронического гуморального отторжения [1, 2]. Вышеперечисленные морфологические призна­ки в сочетании со свечением 04d и выявлением DSA составляют спектр изменений, характерных для гуморального отторжения, при этом призна­ки микроциркуляторного воспаления могут пред­шествовать либо сосуществовать с хроническими изменениями [3-6]. Тем не менее, выявление даже единичных двойных контуров капиллярных пе­тель позволяет диагностировать хроническое от­торжение, которое считается активным в случаях свечения C4d на ПТК. Таким образом, острое гу­моральное отторжение, наряду с активным и не­активным хроническим отторжением, представ­ляет разные стадии одного и того же процесса, ведущего к дисфункции почечного транспланта­та и, в конечном счете, его потере. При этом эф­фективность лечения и прогноз нефропатии при остром и хроническом гуморальном отторжении в значительной степени различаются. Для лече­ния гуморального отторжения традиционно ис­пользуется терапия, направленная на элиминацию донорспецифических антител (ДСА) и предупре­ждение их продукции, Действительно, комбини­рованная терапия, включавшая высокие дозы че­ловеческого иммуноглобулина (ВВИГ) в сочета­нии с плазмаферезом и ритуксимабом, оказалась достаточно эффективной для лечения эпизодов острого гуморального отторжения, что было про­демонстрировано в ряде исследований [7-10]. В случаях же хронического отторжения результаты лечения, как правило, неудовлетворительны. На сегодняшний день опубликованы данные лишь несколькольких небольших исследований, резуль­таты которых крайне противоречивы [11-15]. Несмотря на не вполне очевидный эффект лечения в целом, авторы отмечают стабилизацию функции почечного трансплантата у некоторых пациентов даже в случаях сформировавшихся хронических изменений, в том числе по типу трансплантацион­ной гломерулопатии.

Целью настоящего исследования было оценить эффективность использования комбинации чело­веческого иммуноглобулина с плазмаферезом и ритуксимабом для лечения трансплантационной гломерулопатии в поздние сроки после транс­плантации почки.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование включены 50 пациентов с морфологически подтвержденной хронической трансплантационной гломерулопатией, выявлен­ной в поздние сроки после АТП. Срок с момен­та трансплантации составлял от 7,3 до 285 мес (в среднем 81,4 мес). У всех пациентов показани­ем к биопсии почек была дисфункция почечного трансплантата (средний уровень креатинина кро­ви - 0,21±0,08 ммоль/л), изолированно либо в со­четании с протеинурией (в среднем 2,1±1,9 г/сут). Диагноз хронического гуморального отторжения ставился в случах выявления морфологических признаков ТГ и хотя бы одного из следующих условий: свечение C4d-фрагмента комплемента на ПТК и выявление анти-HLA-антител. Пациен­ты с изолированной ТГ из исследования были ис­ключены [6].

Средний возраст пациентов составлял 40,6±12,5 лет (М : Ж / 60 : 40%). Большинство из них (n=44) получали 3-компонентную ИСТ, вклю­чавшую циклоспорин (n=28) либо такролимус (n=16) в сочетании с кортикостероидами (у всех), микофенолатами (n=41) или азатиоприном (n=3), 2 пациента получали 3-компонентную терапию на базе ингибиторов пролиферативного сигнала (сертикан) и 4 были на 2-компонентной терапии СуА и кортикостероидами (табл. 1).

В зависимости от проводимого лечения была выделена группа исследования, включавшая 24 пациентов, получивших лечение плазмаферезом, внутривенным человеческим иммуноглобулином и ритуксимабом (ПФ+ВВИГ+Рит), контрольную группу составили 26 пациентов, не получавших специфическую терапию.

Гистологическое исследование биоптатов трансплантата почки включало в себя световую микроскопию и иммунофлюоресценцентное ис­следование на замороженных срезах. При прове­дении световой микроскопии проводились окраски гематоксилином и эозином, ШИК-реакция и окра­ска трихромом по Массону. Морфологическая диа­гностика отторжения проводилась в соответствии с Banff классификацией [3]. Трансплантационная гломерулопатия диагностировалась при выявлении двойных контуров в >10% капиллярных петель хотя бы в одном клубочке (Banff cg1).

Определение C4d выполнялось на заморожен­ных срезах методом непрямой иммунофлюорес­ценции с использованием FITC-меченых моно­клональных антител к C4d-фрагменту комплемен­та (Quidel Corporation, San Diego, CA). Свечение оценивалось как диффузное в случаях выявления экспрессии более чем в 50% перитубулярных ка­пилляров либо как фокальное при вовлечении в процесс 10-50% ПТК [3].

Всем пациентам выполнялось также опреде­ление анти-НЬА-антител I и II класса методом ELISA (у 78% пациентов) либо Luminex (у 50% пациентов). В 28% случаев для определения анти- HLA-антител выполнялись оба метода.

Характеристика пациентов с транспланта­ционной гломерулопатией

Из 50 пациентов, включенных в исследование, 31 имели все три признака (ТГ+ C4d+ анти-HLA- антитела), что позволило говорить об активном хроническом гуморальном отторжении. У 15 па­циентов имело место C4d-негативное хрониче­ское отторжение, еще в 4 случаях нам не удалось выявить анти-HLA-антитела на момент биопсии несмотря на очевидную картину ТГ и диффузное свечение C4d-фрагмента комплемента на ПТК.

Тяжесть ТГ расценивалась как минимальная, умеренная и выраженная в 24, 20 и 6 случаях со­ответственно. Свечение C4d-фрагмента компле­мента на ПТК было диффузным у 26 человек и фокальным - у 9. У 13 пациентов, наряду с ТГ, имелись также признаки острого клеточного от­торжения, интерстициального (7 случаев) либо сосудистого (6 случаев). Анти-HLA-антитела были представлены преимущественно II клас­сом, выявлявшимся изолированно у 30 человек и в сочетании с антителами I класса - еще у 12. Лишь в 4 случаях антитела I класса выявлялись изолированно. Клинико-лабораторные и морфо­логические характеристики пациентов приведены в табл. 1. Как видно из таблицы, эти показатели на момент диагностики отторжения не различались в подгруппах, выделенных в зависимости от про­водимого лечения.

Протокол лечения

После верификации диагноза хронического гуморального отторжения все пациенты, полу­чавшие двухкомпонентную ИСТ либо иммуносу­прессию на базе циклоспорина или эверолимуса, были переведены на трехкомпонентную терапию, включавшую такролимус, препараты микофено- ловой кислоты и кортикостероиды. В случаях со­путствующего клеточного отторжения, имевшего место у 13 пациентов интерстициального (7 слу­чаев) либо сосудистого (6 случаев) (см. табл. 1) проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном по 250-500 мг №3. В последующем 22 пациента исследуемой группы получили комплексное лече­ние плазмаферезом (№4-6), внутривенным чело­веческим иммуноглобулином (0,5-1 г/кг) и ритук- симабом (однократно 500 мг). У двух пациентов, имевших C4d-негативное отторжение, проявляв­шееся изолированной протеинурией, проводи­лось лечение только внутривенным человеческим иммуноглобулином в дозе 0,5 мг/кг. Контрольную группу составили 26 пациентов, не получавших специфического антигуморального лечения.

Оценка эффективности лечения проводилась в сравнении с контрольной группой по выживае­мости почечных трансплантатов к 2 годам наблю­дения с момента диагностики ХОТ, вычисленной методом Каплана-Майера. Функция трансплан­тата оценивалась по уровню креатинина крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по Кокрафту-Голту. Темпы снижения функции транс­плантата рассчитывались по изменению СКФ за месяц (СКФ к концу наблюдения - СКФ исходная / длительность наблюдения в месяцах). Относи­тельный риск потери трансплантата оценивался в многофакторной регрессионной модели Кокса.

При статистическом анализе данных исполь­зовали «SPSS Statistics 17.0» («SPSS Inc: An IBM Company», США) переменные, имеющие нор­мальное распределение, описывались как среднее ± среднее квадратичное отклонение. При срав­нении средних значений использовали критерий Стьюдента. Для оценки достоверности различий качественных признаков применялся точный кри­терий Фишера и χ2 -критерий. Для переменных с распределением, отличным от нормального, вы­числялись медиана и интерквартильный размах. Для сравнения этих переменных использовались критерии Манна-Уитни и Краскела-Уолиса. Ну­левую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В целом выживаемость трансплантатов при хроническом отторжении оказалась низкой, со­ставляя 41,2% к трем годам после верификации диагноза, причем этот показатель значимо не раз­личался в зависимости от характера свечения C4d и признаков сопутствующего острого клеточного отторжения, которое наблюдалось у 13 пациентов [в 7 случаях - интерстициальное (Banff 1 a-b) и в 6 - сосудистое (Banff 2a)] (рис.1).

 

Таблица 1

Клинико-лабораторные и морфологические характеристики пациентов на момент диагностики отторжения

Показатель

Всего (n=50)

ПФ/IВВИГ/Рит (n=24)

Контроль(n=26)

р

Возраст (среднее+SD, годы)

40,6±12,5

42,7±12,0

38,7±12,9

NS

Срок после АТП (среднее ±SD, мес)

81,4±51,8

82,6±67,5

80,4±49,1

NS

Креатинин крови (среднее ±SD ммоль/л)

0,21±0,08

0,2±0,06

0,2±0,09

NS

СКФ (среднее ±SD, мл/мин)

43,1±18,3

41,2±14,6

44,9±21,3

NS

Протеинурия (среднее ±SD, г/сут)

2,07±1,9

2,6±2,1

1,7±1,7

NS

Антиi-HLA-антитела

 

 

 

 

I класса

4 (8)

2 (8)

2 (8)

 

II класса

30 (60)

16(67)

14 (54)

NS

I+II класса

12 (24)

5 (21)

7 (27)

 

Негативно

4 (8)

1 (4)

3 (11)

 

Выраженность ТГ (cg)

 

 

 

 

1

24 (48)

12 (50)

12 (46)

 

2

20 (40)

8 (33)

12 (46)

 

3

6 (12)

4 (17)

2 (8)

 

(Banff score)

1,6±0,7

1,7±0,8

1,6±0,6

NS

C4d на ПТК, n (%)

 

 

 

 

негативно

15 (30)

6 (25)

9 (35%)

 

фокально

9 (18)

3 (13)

6 (23%)

NS

диффузно

26 (52)

15 (62)

11(42%)

 

Перитубуллярит (ptc)

 

 

 

 

0

19 (38)

8 (33)

11 (42)

 

1

19 (38)

11 (46)

8 (31)

NS

2

9 (18)

4 (17)

5 (19)

 

3

3 (6)

1 (4)

2 (8)

 

(Banff score)

0,92±0,9

0,92±0,9

0,92±1,0

 

Гломерулит

 

 

 

 

0

8 (16)

3 (13)

5 (19)

 

1

25 (50)

13 (54)

12 (46)

 

2

10 (20)

6 (25)

4 (16)

NS

3

7 (14)

2 (8)

5 (19)

 

(Banff score)

1,32±0,9

1,29±0,8

1,35±1,0

 

Интимальный артерии, n (%)

 

 

 

 

0

44 (88)

22 (92%)

22 (85)

 

1

6 (12)

2 (8%)

4 (15)

NS

2

0

0

0

 

3

0

0

0

 

Тубулит

 

 

 

 

0

26 (52)

16 (67)

10 (39)

 

1

13 (26)

4 (16)

9 (34)

 

2

9 (18)

3 (13)

6 (23)

NS

3

2 (4)

1 (4)

1 (4)

 

 

0,74±0,9

0,54±0,9

0,92±0,9

 

Гломерулосклероз, s (%)

22,4±25,3

14,8±20,1

28,8±27,6

0,05

Интерстициальный фиброз (%)

25,6±18,3

23,8±14,9

27,4±21,2

 

(Banff score)

1,54±0,9

1,54±0,8

1,54±0,9

NS

Примечание. NS - различия недостоверны.

За время наблюдения в группе в целом отмеча­лось прогрессирующее снижение функции транс­плантата: СКФ снизилась с 43,1±18,3 мл/ мин на момент верификации диагноза до 33,6±18,9 мл/ мин к концу исследования.

На момент постановки диагноза СКФ в иссле­дуемой и контрольной группах не различалась (44,9 ± 21,3 и 41,2 ± 14,6 мл/мин, р =0,47) и после­дующее снижение функции трансплантата также отмечалось в обеих группах. Тем не менее, темпы снижения СКФ были значительно ниже в группе получавших лечение по сравнению с контролем: -0,47 ± 0,6 и -1,31 ± 1,6 мл/мин/мес соответствен­но (р = 0,02) (рис. 2).

В целом на протяжении всего периода наблю­дения было отмечено 22 потери почечного транс­плантата, 15 из них были в группе контроля и 7 - в исследуемой группе. Таким образом, 3-летняя выживаемость трансплантатов составила 21,3 и 64,8% у пациентов, получавших лечение (р=0,01).

 

Рис. 1. Выживаемость трансплантатов в зависимости от характера свечения C4d (А) и признаков сопутствующего острого клеточного отторжения (В).

 

 

Рис. 2. Темпы снижения СКФ, оцененные как (СКФконечн- СКФисх)/ длительность наблюдения (мес).

 

 

Рис. 3. Выживаемость трансплантатов в зависимости от про­водимого лечения.

 

При оценке прогностического значения от­дельных клинико-лабораторных и морфологиче­ских факторов в многофакторной регрессионной модели Кокса оказалось, что самостоятельное влияние на прогноз нефропатии оказывали лишь выраженность выраженность дисфункции на мо­мент постановки диагноза и характер проводимо­го лечения (табл. 2).

Среди побочных эффектов терапии преоблада­ли инфекционные осложнения, отмечавшиеся у 8 пациентов из 24 (33%), в том числе бактериаль­ные либо вирусные пневмонии, имевшие место у 6 человек. В контрольной группе инфекционные осложнения отмечались реже (16%), однако эти различия не достигали статистической значимо­сти (р=0,06). Неинфекционные осложнения про­водимого лечения включали в себя аллергические реакции на свежезамороженную плазму (у 3 человек) и изменения со стороны системы крови (ане­мия, лейкопения), отмечавшиеся у 2 человек. В целом частота побочных эффектов составила 33% в исследуемой группе, тогда как в группе контро­ля этот показатель составил 16% (p<0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

Исследования последних лет показали, что трансплантационная гломерулопатия является наиболее часто встречающимся вариантом хрони­ческого гуморального отторжения и характеризу­ется плохим прогнозом с быстрым прогрессиро­ванием до терминальной ХПН.

Наши данные о выживаемости трансплантатов при ХТГ согласуются с существующими пред­ставлениями о течении данной патологии, так 2-летняя выживаемость составила лишь 42,9%. Этот показатель оказался несколько более низким, чем было представлено J.M. Gloor и соавт. [16], описавшими естественное течение ТГ на ма­териале 55 пациентов с этой патологией, может объясняться меньшей тяжестью исходного по­вреждения за счет преобладания субклинических форм. В других же исследованиях, включавших клинически манифестные случаи ТГ, выживае­мость трансплантатов оказалась столь же низкой, как и в нашем наблюдении, и не превышала 50% к 2 годам наблюдения [15,17]. В целом же особен­ности течения этой патологии могут в значитель­ной степени различаться за счет гетерогенности морфологической картины.

 

Таблица 2

Прогностическое значение отдельных клинико-лабораторных и морфологических факторов в многофакторной модели Кокса, морфологических факторов в многофакторной модели Кокса

Показатель

P

ОШ

95,0% ДИ

min

max

Лечение

0,002

0,106

0,026

0,439

ТГ

0,398

0,644

0,232

10,787

ИФ (%)

0,263

10,020

0,985

10,056

ГС (%)

0,120

0,972

0,937

10,008

C4D

0,765

0,899

0,446

10,811

Возраст

0,789

10,007

0,955

10,062

Срок после АТП

0,749

10,002

0,990

10,015

Клеточный компонент

0,270

10,552

0,711

30,389

Протеинурия

0,557

10,095

0,809

10,482

СКФ

0,010

0,947

0,909

0,987

Примечание. ТГ - выраженность трансплантационной гломе- рулопатии (степень); ИФ - распространенность интерстици­ального фиброза (%); ГС - выраженность гломерулосклероза (% полностью склерозированных клубочков); C4D - наличие и характер свечения C4D; ДИ - доверительный интервал; ОШ - отношение шансов.

Несмотря на четко определенные морфологи­ческие критерии диагноза, морфологическая кар­тина при ХОТ может существенно различаться в зависимости как от стадии самой ТГ, так и от рас­пространенности интерстициального фиброза, от присутствия и характера свечения C4d на ПТК, а также от выраженности сопутствующего клеточ­ного компонента отторжения. Несмотря на то, что эти особенности коррелировали с клиническими проявлениями отторжения, в нашем исследова­нии не удалось обнаружить ни одного морфологи­ческого фактора, оказывающего влияние на тече­ние ТГ и ее отдаленный прогноз. Так, выявление сопутствующего клеточного отторжения, наблю­давшееся у 14 пациентов, потребовало дополни­тельного лечения высокими дозами кортикосте­роидов, но в конечном счете не оказало значимого влияния на прогноз нефропатии. Не различалась выживаемость трансплантата и в зависимости от активности процесса, оценивавшейся по характе­ру экспрессии C4d.

Согласно Banff-классификации, для диагно­стики гуморального отторжения рассматрива­ется лишь диффузное свечение C4d на ПТК [3], как наиболее тесно коррелирующее с продукцией ДСА и прогнозом нефропатии. Однако эта взаи­мосвязь была убедительно продемонстрирована прежде всего для случаев острого гуморального отторжения, тогда как в случаях ХОТ C4d в це­лом выявляется реже и оказывает меньшее влия­ние на течение заболевания. Так, в исследовании A. Haririan и соавт. не наблюдалось значимых различий в течении отторжения в зависимости от характера свечения [18], другие исследователи от­мечают несколько более благоприятный прогноз при фокальном характере экспрессии C4d [19, 20]. В нашем исследовании прогноз ТГ практически не различался в зависимости от характера све­чения C4d, что заставило нас рассматривать раз­личные варианты его экспрессии как проявление различных стадий одного и того же процесса, а не как самостоятельные формы отторжения. Таким образом, прогноз ХОТ практически не зависел от особенностей морфологической картины, что требовало сходных подходов к терапии этого за­болевания независимо от его стадии и активности процесса.

Существующие представления о возможном лечении гуморального отторжения включают в себя целый комплекс мер, направленных на уда­ление имеющихся антидонорских антител и на предупреждение их образования в последующем. Наиболее часто с этой целью используются сеансы плазмафереза, человеческий иммуноглобулин и анти- CD20-антитела (ритуксимаб), применяемые в различных комбинациях и режимах. Эта страте­гия уже доказала свою эффективность в лечении эпизодов острого гуморального отторжения [7­10]. Напротив, сформировавшаяся хроническая трансплантационная гломерулопатия отличается резистентностью к проводимой терапии. На се­годняшний день опубликованы результаты лишь нескольких подобных исследований, и результаты их крайне противоречивы. Как правило, речь идет о небольших сериях наблюдений, описывающих частичный эффект от проводимого лечения, при­водящего к стабилизации функции трансплан­тата у части пациентов. Так, по данным Billing, применение комбинированной терапии ВВИГ в дозе 1 г/кг с последующим введением ритуксимаба (325 мг/м2) привело к стабилизации функции трансплантата у 14 из 20 детей с активным ХОТ [12]. Сходную эффективность подобного лечения продемонстрировал и Т. Fehr и соавт. у 4 пациен­тов взрослого возраста [13]. В другом исследова­нии было отмечено замедление темпов снижения СКФ в течение 6 мес после лечения ВВИГ и Ритуксимабом у 12 из 18 пациентов с ХОТ в срав­нении с динамикой СКФ у этих же пациентов на протяжении 6 месяцев до начала лечения [21, 22]. Большинство авторов, применявших различные методы лечения ХОТ, отмечают эффект от лече­ния лишь у части пациентов, однако ни в одном из исследованией не удалось достоверно определить факторы, ассоциирующиеся с ответом на лечение. При этом существуют и объективные причины, объясняющие резистентность пациентов с ХОТ к лечению. Так, выраженные структурные изме­нения стенок капилляров, характерные для позд­ней стадии ХОТ и проявляющиеся клинически массивной протеинурией, прогрессируют в на­правлении терминальной ХПН даже в отсутствие иммунологической активности [21, 22]. С другой стороны - преобладание В-клеток памяти и плаз­матических клеток у взрослых в сравнении с деть­ми делает их менее восприимчивыми к лечению ритуксимабом [23].

Несмотря на то, что большинство авторов скло­няются к целесообразности антигуморального ле­чения при ХОТ, в отсутствие контрольной группы оценить истинную эффективность такого лечения в представленных исследованиях представляется затруднительным, поскольку естественное тече­ние ТГ может характеризоваться чередованием периодов прогрессирования с периодами относи­тельной стабилизации процесса.

В пользу такого предположения говорят и данные недавно опубликованного исследования Bachelet и соавт., не продемонстрировавшее зна­чимых различий в 2-летней выживаемости между пациентами, получавшими терапию ВВИГ и ритуксимабом по сравнению с контрольной группой (47 и 40% соответственно, р=0,69) [16]. Наше ис­следование имело сходный дизайн исследования и схожие клинико-морфологические характери­стики пациентов, напротив продемонстрировало различия в выживаемости между группами - 64,8 и 21,3% (р = 0,01). Одним из возможных объяс­нений может быть включение в протокол лечения сеансов плазмафереза, которые позволяют быстро вывести уже имеющиеся антидонорские антитела и потенциируют эффект ВВИГ. Несмотря на то, что использование плазмафереза по Cedars-Sinai Medical Center протоколу [7] плазмафереза счита­ется необходимым лишь в случаях, когда картина гуморального отторжения сопровождается при­знаками тромботической микроангиопатии, ис­следования Lefaucheur и соавт. показали преиму­щество протоколов лечения гуморального оттор­жения, включавших плазмаферез с применением только ВВИГ и ритуксимаба [24].

Интересно, что критическим сроком в лечении ХОТ представляется двухлетний период: так в 3 случаях из 4 потеря трансплантата в исследуемой группе произошла в период от 20 до 22 мес с мо­мента начала лечения. Это наблюдение позволяет предположить, что двухлетний период наблюде­ния является недостаточным для точной оценки эффективности лечения хронического гумораль­ного отторжения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наше исследование показало, что трансплан­тационная гломерулопатия, будучи наиболее частым вариантом хронического гуморального отторжения, характеризуется неблагоприятным прогнозом, который мало зависит от особенно­стей морфологической картины и активности про­цесса на момент постановки диагноза. Комплекс­ное лечение, включающее сеансы плазмафереза, внутривенный человеческий иммуноглобулин и ритуксимаб, позволяет замедлить темпы прогрес­сирования хронического отторжения по крайней мере у части пациентов с хроническим гумораль­ным отторжением, выявленным в поздние сроки после АТП.

Список литературы

1. Colvin RB et al. Diagnostic Pathology: Kidney Diseases. Amirsys; Salt Lake City: 2011

2. Colvin RB, Nickeleit V. Heptinstall’s Pathology of the Kidney. Jennette JC, Olson JL, Schwartz MM, Silva FG editors. Vol. 2. Lippincott-Raven; Philadelphia: 2006. Р.1347-1490

3. Racusen LC, Colvin RB, Solez K et al. Antibody-mediated rejection criteria – an addition to the Banff 97 classification of renal allograft rejection. Am J Transplant 2003; 3: 708–714

4. Sis B, Mengel M, Haas M et al. Banff ‘09 meeting report: antibody mediated graft deterioration and implementation of Banff working groups. Am J Transplant 2010;10(3):464-471

5. Gloor J, Cosio F, Lager DJ et al. The spectrum of antibodymediated renal allograft injury: Implications for treatment. Am J Transplant 2008; 8: 1367–1373

6. Sis B, Campbell PM, Mueller T et al Transplant glomerulopathy, late antibody-mediated rejection and the ABCD tetrad in kidney allograft biopsies for cause. Am J Transplant 2007 Jul;7(7):1743-1752

7. Jordan SC, Quartel AW, Czer LS et al. Posttransplant therapy using high-dose human immunoglobulin (intravenous gammaglobulin) to control acute humoral rejection in renal and cardiac allograft recipients and potential mechanism of action. Transplantation 1998 Sep 27;66(6):800-805

8. Everly MJ, Everly JJ, Arend LJ et al. Reducing De Novo Donor-Specific Antibody Levels during Acute Rejection Diminishes Renal Allograft Loss. American Journal of Transplantation 2009; 9(5): 1063–1071

9. Montgomery RA, Zachary AA, Racusen LC et al. Plasmapheresis and intravenous immune globulin provides effective rescue therapy for refractory humoral rejection and allows kidneys to be successfully transplanted into cross-match-positive recipients. Transplantation 2000 Sep 27;70(6):887-895

10. Rocha PN, Butterly DW, Greenberg A et al. Beneficial effect of plasmapheresis and intravenous immunoglobulin on renal allograft survival of patients with acute humoral rejection. Transplantation 2003; 75: 1490–1495

11. Smith RN, Malik F, Goes N et al Partial therapeutic response to Rituximab for the treatment of chronic alloantibody mediated rejection of kidney allografts. Transpl Immunol 2012;27(2-3):107-113. doi: 10.1016/j.trim.2012.08.005. Epub 2012 Aug 30

12. Billing H, Rieger S, Susal C et al. IVIG and rituximab for treatment of chronic antibody-mediated rejection: a prospective study in paediatric renal transplantation with a 2-year follow-up. Transpl Int 2012; 25: 1165

13. Fehr T1, Rusi B, Fischer A et al. Rituximab and intravenous immunoglobulin treatment of chronic antibodymediated kidney allograft rejection. Transplantation 2009 Jun 27;87(12):1837-1841

14. Rostaing L, Guilbeau-Frugier C, Fort M et al. Treatment of symptomatic transplant glomerulopathy with rituximab. Transpl Int 2009; 22: 906

15. Bachelet T, Nodimar C, Taupin J-L. Intravenous immunoglobulins and rituximab therapy for severe transplant glomerulopathy in chronic antibody-mediated rejection: a pilot study. Clin Transpl 2015; 29 (5): 439–446

16. Gloor JM, Sethi S, Stegall MD et al. Transplant glomerulopathy: subclinical incidence and association with alloantibody. Am J Transplant 2007; 7: 2124

17. Kieran N, Wang X, Perkins J et al Combination of Peritubular C4d and Transplant Glomerulopathy Predicts Late Renal Allograft Failure. J Am Soc Nephrol 2009 October; 20(10): 2260–2268

18. Haririan A, Kiangkitiwan B, Kukuruga D et al. The impact of c4d pattern and donor-specific antibody on graft survival in recipients requiring indication renal allograft biopsy. Am J Transplant 2009; 9: 2758

19. Kedainis RL, Koch MJ, Brennan DC et al. Focal C4d+ in renal allografts is associated with the presence of donor-specific antibodies and decreased allograft survival. Am J Transplant 2009; 9: 812–819

20. Kayler LK, Kiss L, Sharma V et al. Acute renal allograft rejection: diagnostic significance of focal peritubular capillary C4d. Transplantation 2008;85(6):813-820

21. Hong YA, Kim HG, Choi SR et al. Effec tiveness of rituximab and intravenous immunoglobulin therapy in renal transplant recipients with chronic active antibody-mediated rejection. Transplant Proc 2012;44:182-184

22. An GH, Yun J, Hong YA. The effect of combination therapy with rituximab and intravenous immunoglobulin on the progression of chronic antibody mediated rejection in renal transplant recipients. J Immunol Res 2014;2014:828732. doi: 10.1155/2014/828732. Epub 2014 Jan 29

23. Zarkhin V, Lovelace PA, Li L et al. Phenotypic evaluation of B-cell subsets after rituximab for treatment of acute renal allograft rejection in pediatric recipients. Transplantation 2011;91(9):1010–1018

24. Lefaucheur C, Nochy D, Andrade J et al. Comparison of Combination Plasmapheresis/IVIg/Anti-CD20 Versus HighDose IVIg in the Treatment of Antibody-Mediated Rejection. Am J Transplant 2009; 9 (5): 1099-1107


Об авторах

Е. С. Столяревич
Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова; Московский медико-стоматологический университет; Городская клиническая больница №52 Департамента здравоохранения г. Москвы, Московский городской нефрологический центр
Россия

Столяревич Екатерина Сергеевна, доктор медицинских наук 

123182, Москва, Щукинская ул., д. 1. 



Л. Ю. Артюхина
Городская клиническая больница №52 Департамента здравоохранения г. Москвы, Московский городской нефрологический центр
Россия

Артюхина Людмила Юрьевна 

123182, Москва, ул. Пехотная, д. 3. 



Е. С. Иванова
Городская клиническая больница №52 Департамента здравоохранения г. Москвы, Московский городской нефрологический центр
Россия

Иванова Екатерина Сергеевна 

123182, Москва, ул. Пехотная, д. 3. 



Н. А. Томилина
Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова; Московский медико-стоматологический университет; Городская клиническая больница №52 Департамента здравоохранения г. Москвы, Московский городской нефрологический центр
Россия

Томилина Наталья Аркадьевна, доктор медицинских наук, профессор 

123182, Москва, Щукинская ул., д. 1. 



Для цитирования:


Столяревич Е.С., Артюхина Л.Ю., Иванова Е.С., Томилина Н.А. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ПЛАЗМАФЕРЕЗОМ, ВНУТРИВЕННЫМ ЧЕЛОВЕЧЕСКИМ ИММУНОГЛОБУЛИНОМ И РИТУКСИМАБОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТИРОВАННОЙ ПОЧКИ. Нефрология. 2016;20(6):67-74.

For citation:


Stolyarevich E.S., Artyukhina L.Yu., Ivanova E.S., Tomilina N.A. USE OF COMBINED THERAPY BY PLASMAPHERESIS, HUMAN INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN AND RITUXIMAB FOR CHRONIC RENAL ALLOGRAFT REJECTION. Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(6):67-74. (In Russ.)

Просмотров: 113


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)