ВЛИЯНИЕ РАННЕГО ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННОГО ПЛАЗМАФЕРЕЗА НА ОТДАЛЁННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПЕРЕСАДКИ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ

ВВЕДЕНИЕ

Отчеты российских регистров по отдаленным результатам трансплантации почки носят неудо­влетворительный характер. Регистр Российско­го трансплантологического общества учитывает только количество выполняемых трансплантаций. По данным регистра Российского диализного общества можно составить лишь условное пред­ставление об отдаленных результатах трансплан­таций: под наблюдение нефрологов в течение года после трансплантации попадают не более полови­ны пациентов, которым выполняется трансплан­тация почки, спустя четыре года после трансплан­тации известна судьба только 5% пациентов [1]. Мы пытаемся компенсировать нехватку инфор­мации об отдаленных результатах информации посредством анализа данных регистра http://baza.pochka.org

Плазмаферез (ПА) для коррекции посттрансплантационного ишемическо-реперфузионного синдрома (ПИРС) впервые в России был приме­нён в РДКБ в 1996 году, т.е. 20 лет тому назад. Накоплен солидный материал и назрела необхо­димость в его анализе, главная цель которого за­ключается, прежде всего, в получении ответа на вопрос: влияет ли плазмаферез на отдалённые результаты пересадки почки. Ранее были опу­бликованы работы, посвящённые влиянию этой процедуры на течение раннего посттрансплантационного периода, на характер восстановления функции пересаженной почки и её гемодинамики [2-5]. Рассматривалось влияние плазмафереза и на отдалённые результаты аллотрансплантации почки, но на тот момент наибольшая продолжи­тельность наблюдения не превышала 10 лет [6].

При аллотрансплантации почек как от труп­ных, так и родственных доноров, неизбежно раз­витие ПИРС, степень выраженности которого различна в зависимости от источника донорского органа. При родственных пересадках продолжи­тельность ишемии как тепловой, так и холодовой, значительно меньше, чем при трупных; поэтому и степень выраженности ПИРС при родственных пересадках также меньше, чем при трупных пере­садках. Тем не менее, и в первом, и во втором слу­чае он развивается и отражается на отдалённых результатах операции.

Для борьбы с последствиями реперфузионной травмы были предложены различные мероприя­тия, в том числе и медикаментозные препараты: «Маннитол», «Аллопуринол», «Верапамил», «Супероксид-дисмутаза» [7], «Триметазидин» [8], витамины [9] и др. Попытки уменьшить потерю массы функционирующих нефронов вследствие реперфузионного повреждения патогенетически связаны с профилактикой острого отторжения и хронической нефропатии трансплантата. В част­ности, уменьшение реперфузионного повреж­дения приводит к снижению иммуногенности трансплантата (уменьшение экспрессии транс­плантационных антигенов, молекул адгезии, противовоспалительных цитокинов). В русскоязыч­ной литературе последних лет подробный обзор патогенеза ПИРС и возможных фармакологиче­ских интервенций содержится в статье А.С. Ер­молова и соавт. [10].

В патогенезе реперфузионного повреждения, помимо непосредственно межклеточных взаимо­действий, существенную роль играют циркули­рующие факторы, свидетельством чего являются экспериментальные работы, выполненные под ру­ководством Rabb и Kivlighn [11,12], а также рабо­та Ruschitzka [13]. Следовательно, эффективным способом коррекции ПИРС может оказаться плазмаферез. ПИРС неизбежно сказывается не только на ранней функции трансплантированной почки, но и на отдалённых результатах пересадки. В свя­зи с тем, что исполнилось более 15 лет со дня про­ведения первого плазмафереза пациентам с пере­саженными почками, мы решили проследить их судьбу и опубликовать отдалённые результаты.

Детально изучение механизма влияния плазмафереза на течение ПИРС проведено в отделении трансплантации почки ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН.

В раннем посттрансплантационном периоде у реципиентов аллогенных почек изучали динамику параметров кислотно-основного состояния (КОС) и перекисного окисления липидов (ПОЛ) [4].

Через 15 мин после включения донорской поч­ки в кровоток отмечено повышение коэффициента антиоксидантной активности (кАОА) в оттекаю­щей от органа крови свидетельствовало о выходе в кровь внутриклеточных антиоксидантов. Выяв­ленное через 1 ч после пуска кровотока некото­рое нарастание свободнорадикальной активности в артериальной крови было обусловлено, по на­шему мнению, истощением факторов антиоксидантной защиты, что подтверждалось снижением значений кАОА.

Применение ПА способствовало коррекции гомеостаза: подавлялась активность свободных радикалов кислорода, и существенно снижалось содержание токсических продуктов, что под­тверждалось неизменной интенсивностью хемилюминесценции (ХЛ) и значительным падением уровней СМ и МДА.

Помимо изучения динамики КОС и ПОЛ, в РНЦХ проведен клинико-лабораторный анализ динамики основных про- и противовоспалитель­ных цитокинов на фоне реперфузии трансплан­тата. Установлено, что наиболее значительные изменения концентрации цитокинов происходят в первые 3 ч после реперфузии (TNF - в 6 раз, IL-6 - в 3 раза, IL-8 - в 3,5 раза, IL-10 - в 10 раз) и несколько менее выраженные - в период от 3 до 6 ч после реперфузии (IL-8 - в 2 раза, IL-10 - в 5 раз) [5].

Приведенные данные дают основания пола­гать, что процедура ПА, начатая не ранее чем че­рез 1 ч и не позднее 3-5 ч после реперфузии ока­зывала положительное воздействие на функциональное состояние почечных трансплантатов как в раннем, так и в отдаленном послеоперационном периодах.

Цель нашего исследования: оценка влияния плазмафереза, проводимого в непосредственном посттрансплантационном периоде, на 15-летние результаты трансплантации почки.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В работе проанализированы результаты 95 трансплантаций трупной почки, последовательно выполненных в РДКБ с 1995 по 1998 г. Всего за это период было выполнено 97 трансплантаций, две из которых не были включены в исследова­ние: в одном случае по техническим причинам не удалось восстановить венозный отток крови от трансплантата (плазмаферез выполнялся), в дру­гом случае трансплантат удален через несколько часов после операции по причине сверхострого отторжения (плазмаферез не выполнялся).

Тридцать два ребёнка были оперированы в 1995-1996 годах, им плазмаферез не проводили, эта группа больных обозначена как «до ПА». Дру­гие 32 ребёнка были оперированы в 1996-1997 годах, им плазмаферез проводили. Эта группа обозначена как «ПА». Ещё 31 ребёнок был опе­рирован в 1997-1998 гг. Им плазмаферез не про­водили, но у них был изменён протокол иммунодепрессивной терапии: чаще использовали АТГ, сандиммун заменен на сандиммун-неорал, более широко стал применяться селлСепт. Эта группа обозначена как «после ПА» и включена в анализ, чтобы учесть влияние модифицирования про­токола на актуарную выживаемость пациентов и трансплантатов, а также определить, что оказы­вает более выраженное положительное влияние на выживаемость: плазмаферез или оптимизация протокола иммунодепрессии. Причины терми­нальной почечной недостаточности (ТПН) у боль­ных данных групп представлены в табл. 1.

Плазмаферез начинали сразу после перевода пациента в отделение реанимации, т.е. через 2-3 ч после включения трансплантата в кровоток реци­пиента. Плазмаферез проводили на плазмофильтрах фирмы «Fresenius PF1» и «PF2» с исполь­зованием перфузионных блоков фирм «Gambro» и «Fresenius». Удаляли 1750-3550 мл плазмы за одну процедуру (1-2 объема циркулирующей кро­ви) со скоростью 600-1200 мл/ч. В качестве сосу­дистого доступа использовали артериовенозную фистулу или катетер в центральной вене.

Удаляемый объем плазмы рассчитывали со­гласно должному ОЦК, определяемому по табли­це Moore, и гематокриту на момент начала про­цедуры. Как правило, на момент процедуры он колебался в пределах 25-35%. Заместительная терапия составляла 70-150% от объема удален­ной плазмы. Объем и характер замещения опре­делялся состоянием гемодинамики, величиной диуреза, характером и темпом отделяемого по дренажу. Более 50% объема заместительной те­рапии составлял 5% раствор альбумина, 10-25% свежезамороженная донорская плазма, около 25% объема - растворы кристаллоидов.

Статистический анализ результатов выполняли с использованием пакета прикладных статистиче­ских программ «STATISTICA 6.0» («StatSoft Inc.», США). Результаты представлены в виде среднего арифметического±ошибка средней. Статистиче­скую значимость различий двух средних опреде­ляли с помощью t-критерия Стьюдента; частот - Х²-критерия Пирсона. Оценку силы взаимосвязи между количественными признаками проводили с помощью коэффициента корреляции (г) Пирсона. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Есть основания полагать, что чем менее вы­ражена степень реперфузионного синдрома, тем скорее восстанавливается функция пересаженной почки. Именно, исходя из этого положения, нами была проанализирована частота встречаемости отсроченной функции трансплантатов, эти сведе­ния приведены в табл. 3. Функция трансплантата расценивалась как отсроченная, если в течение первой недели после трансплантации больному проводилось не менее двух сеансов гемодиализа. Существенное снижение доли трансплантатов с отсроченной функцией в исследуемой группе по сравнению со всеми контрольными является, ве­роятно, самым очевидным доказательством воз­можности коррекции реперфузионной травмы с помощью плазмафереза.

В группе ПА отмечено снижение частоты от­сроченной функции трансплантата до 19% в срав­нении с 47 и 29% в группах «до ПА» и «после ПА» соответственно (р<0,005).

Поскольку с начала работы прошло более 10 лет (пациенты оперированы в 1995-1998 годах), то мы имеем возможность посчитать отдаленную кумулятивную выживаемость реципиентов и ал­лотрансплантатов для каждой группы.

Кумулятивная выживаемость трансплантатов представлена на рис. 1 и в табл. 4, выживаемость пациентов - на рис. 2 и в табл. 5. В табл. 4 и 5 сведения о выживаемости трансплантатов пред­ставлены вместе с доверительными интервалами и количеством пациентов под наблюдением для каждого периода, величина p дана для пар «до ПА» - «ПА» и «ПА» - «после ПА» для каждого периода времени.

Преимущества группы «ПА» очевидны и прак­тически не нуждаются в комментариях. Выжи­ваемость трансплантатов в группе «до ПА» все время была существенно ниже этого показателя в группе «ПА», различие утрачивает достоверность после 6 лет наблюдения вследствие увеличения доверительного интервала в группе «до ПА», вы­званного большими потерями трансплантатов. В группе «после ПА» ситуация иная. Хотя выжи­ваемость трансплантатов в этой группе все вре­мя оставалась более низкой, чем в группе «ПА», статистически значимым различие было только в 5 и 10 лет. Отсутствие достоверного различия по однолетнему выживанию трансплантатов между группами «ПА» и «после ПА» говорит о том, что повышение эффективности трансплантации может быть достигнуто не только эффективной коррекцией реперфузионной травмы посредством плазмафереза, но и усилением иммуносупрессии (АТГ, микроэмульсия циклоспорина, ММФ). К со­жалению, усиление иммуносупрессиии сопровождалось достоверным повышением летальности в группе «после ПА» (см. табл. 5, рис. 2).

По летальности группы «до ПА» и «ПА» ста­тистически достоверного различия не имеют в те­чение первых четырех лет наблюдения, через пять лет после трансплантации различие становится статистически достоверным (p<0,05). В груп­пе «после ПА» отмечена самая высокая леталь­ность, различие с группой «ПА» статистически достоверно в интервалах 5, 10 лет. Через 15 лет в группе «до ПА» не осталось ни одного больного, в группах «ПА» и «после ПА» осталось по 6 боль­ных, выживаемость трансплантатов в этих груп­пах 32,9±2,5% и 35,7±0% соответственно, раз­ница статистически недостоверна (р>0.05). Что касается выживаемости пациентов, то она состав­ляла в группах «ПА» и «после ПА» 63,79±12,9 и 57,32±0% соответственно через 15 лет после трансплантации, разница между этими группами статистически недостоверна (р>0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

Нами была поставлена задача - определить оказывает ли плазмаферез, проводимый непо­средственно после операции, влияние на даль­нейшее течение раннего и отдаленного посттран- сплантационного периода. Представленные дан­ные показывают, что плазмаферез, проведенный в первые часы после пересадки, связан с улучше­нием функционального состояния транспланти­рованной почки и в раннем, и в отдаленном по­слеоперационном периоде. При небольшой ста­тистической силе исследования, обусловленной ограниченным числом случаев в сравниваемых группах, нам удалось продемонстрировать более высокую выживаемость аллографтов в течение 10 лет после трансплантации почки у реципиентов, получивших ПА.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Плазмаферез, выполненный в непосредствен­ном посттрансплантационном периоде может оказывать положительное влияние на результаты трансплантации почки у детей.