НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКЕ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ВВЕДЕНИЕ

Во всем мире рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее распространенным но­вообразованием и занимает второе место среди причин смерти от онкологических причин сре­ди мужского населения [1, 2]. Согласно данным акад. В.И. Чиссова, прирост заболеваемости РПЖ в Российской Федерации за период 2000-2010 гг. составил 155 % [2].

Раннее выявление РПЖ в настоящее время основано, преимущественно, на положительном результате пальцевого ректального исследования (ПРИ), данных трансректального ультразвуково­го сканирования (ТРУЗИ), исследовании уровня общего ПСА (оПСА), соотношении свободного ПСА к общему ПСА (%свПСА). Положительные результаты ПРИ и ТРУЗИ являются методами поздней диагностики, так как практически всегда выявляют местно-распространенную форму РПЖ и не способны диагностировать локализованные формы РПЖ. При этом положительная предсказа­тельная ценность оПСА и %свПСА остается до­статочно низкой, особенно у мужчин с уровнем оПСА 2-10 нг/мл (по калибровке Hybritech). По данным рандомизированных исследований, при уровне оПСА 2,1-4,0 нг/мл у 23,9-26,9 % пациен­тов обнаруживается РПЖ, при этом до 10 % при­ходится на агрессивные формы рака. При уровне 4,1-10,0 нг/мл РПЖ выявляют лишь в 31% случа­ев [3]. Также следует отметить, что определение только уровня оПСА и %свПСА малоинформатив­но в плане оценки степени агрессивности РПЖ [4, 5]. Поэтому поиск более чувствительного и спец­ифичного лабораторного маркера РПЖ, который позволил бы значительно улучшить раннюю диа­гностику РПЖ и с большей определенностью вы­явить пациентов с агрессивными формами РПЖ, остается весьма актуальной задачей.

Большие надежды в плане ранней диагно­стики РПЖ возлагают на изоформу свободного ПСА - [-2]проПСА (п2ПСА) и его производную, процентное соотношение п2ПСА к свободному ПСА% [-2]проПСА (%п2ПСА). Изоформа проПСА была открыта вначале 2000 г., максимальная ее концентрация определяется в ткани перифериче­ской зоны предстательной железы, где наиболее часто выявляют агрессивные формы РПЖ [6]. На­тивная форма проПСА содержит пролидерный пептид, состоящий из 7 аминокислотных остатков ([-7]проПСА). Также имеются формы с укорочен­ными пролидерными пептидами, состоящие пре­имущественно из проПСА с пролидерным пепти­дом из 5 аминокислот ([-5]проПСА), 4 аминокис­лот ([-4]проПСА) и 2 аминокислот ([-2]проПСА).

Наибольшего внимания заслуживает [-2] проПСА, поскольку именно эту форму впервые обнаружили в экстрактах из опухолевой ткани, и она дает наиболее интенсивное окрашивание иммунохимическими красителями в тканях опухоли предстательной железы [7]. Кроме того, из всех обнаруженных форм проПСА [-2]проПСА явля­ется самой стабильной формой in vitro [8].

Также отдельного внимания заслуживает уточ­нение целесообразности клинического использо­вания в скрининге РПЖ многофакторного подхо­да, заключающегося в совместном одномомент­ном использовании всей совокупности лаборатор­ных маркеров РПЖ. На наш взгляд, особого вни­мания заслуживает изучение предсказательной ценности трехкомпонентного расчетного показа­теля, включающего в себя изоформу свободного ПСА - [-2]проПСА (п2ПСА), оПСА и свПСА - индекс здоровья простаты (Prostate Health Index) (ИЗП) = (п211СА/св11СА)х7о11СА) [9].

Цель исследования: оценить клиническую зна­чимость использования ПСА, его фракций и ин­дексов для раннего выявления рака предстатель­ной железы (РПЖ) у мужчин с уровнем общего оПСА в диапазоне 2-10 нг/мл при отрицательном ПРИ.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В период с 2012 по 2015 год обследовали 904 мужчин с уровнем общего ПСА от 2 до 10 нг/мл (по калибровке «Hybritech») и отрицательным ре­зультатом ПРИ в возрасте от 45 до 80 лет. Крите­риями исключения было наличие острого или обо­стрение хронического простатита, инфекционно­воспалительных заболеваний мочевыводящих пу­тей, прием лекарственных препаратов, влияющих на уровень общего ПСА.

После включения в исследование всем паци­ентам методом иммунохемилюминесцентного анализа («Beckman Coulter») определяли уровень общего ПСА, свободного ПСА (свПСА), п2ПСА в сыворотке крови, рассчитывали соотношение свПСА к оПСА (%свПСА) и %п2ПСА. Обяза­тельным условием перед забором крови считали исключение всех возможные механические при­чины, приводящие к повышению уровня оПСА: ПРИ, ТРУЗИ, массаж предстательной железы за 7 дней, эякуляцию за 48 ч до взятия анализов кро­ви. Всем пациентам выполнено МРТ малого таза с целью определения объема предстательной же­лезы и объема опухоли предстательной железы, а также 12-точечная биопсия предстательной желе­зы.

Статистический анализ полученных резуль­татов проводили с использованием пакета при­кладных статистических программ «Statistica 6,0» («StatSoft Inc.» США). При нормальном рас­пределении изучаемого показателя рассчитывали значение среднего арифметического и его средне­квадратического отклонения (Μ±σ), при несимме­тричном распределении - медиану (Ме) и интерк- вартильный размах. Статистическую значимость междугрупповых различий количественных пере­менных определяли с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), бинарных переменных - с по­мощью х²-критерия. Для оценки взаимосвязи двух переменных использовали корреляционный ана­лиз с расчетом непараметрического коэффициен­та корреляции Спирмена (Rs). Для сравнения диа­гностической значимости изучаемых показателей проводили логистический анализ с определением чувствительности и специфичности, а также вы­полняли построение ROC-кривых. Нулевую ги­потезу об отсутствии различий и связей (ошибка первого рода) отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При комплексном обследовании пациентов у 628 человек была выявлена ДГПЖ и у 276 - РПЖ. Средний возраст больных с РПЖ составил 63,4±7,0 лет, ДГПЖ - 63,3±7,1 года, p>0,05. Ре­зультаты ПРИ при ДГПЖ и РПЖ не выявляли от­клонений от нормы. При ТРУЗИ ПЖ у пациентов с ДГПЖ и РПЖ имела сходный объем: 46,9±20,4 мл и 47,2±16,6 мл соответственно, p=0,855. У 102 человек установлена I стадия РПЖ, у 111 - 11а, у 63 - IIb. На рис. 1 представлен объем РПЖ в за­висимости от стадии заболевания.

При 11а стадии объем опухоли был на 24% больше по сравнению с I стадией (р=0,005, а при IIb стадии - на 38%, р=0,0001). В то же время, ста­тистически значимых различий по объему РПЖ между IIa и IIb стадиями выявлено не было.

В табл. 1 представлены средние концентрации ПСА, его фракций и индексов в зависимости от основного заболевания предстательной железы.

Абсолютная концентрация свПСА в сыворотке крови статистически не различалась между боль­ными с ДГПЖ и РПЖ. В то же время, доля свПСА от оПСА при РПЖ была на 19% ниже. Весьма по­казательными оказались различия в абсолютном содержании п2ПСА в сыворотке крови (на 42% выше при РПЖ) и ИЗП (на 49% выше при РПЖ).

Традиционным скрининговым биохимическим методом для выявления РПЖ остается определение оПСА. В табл. 2 приведено распределение па­циентов в зависимости от уровня оПСА и основ­ного заболевания предстательной железы.

Очевидно, что при низких значениях оПСА РПЖ не был бы диагностирован у 9%, а при нор­мальных значениях - еще у 28% больных. Даже если ориентироваться на концентрацию оПСА в пределах 4,0-10,0 нг/мл, то чувствительность метода составит 0,630, а специфичность - 0,519. Дополнительное определение свПСА не решает проблему диагностики: чувствительность 0,385, специфичность 0,740.

Важнейшим гистологическим показателем агрессивности морфологически подтвержденного РПЖ является сумма Глисона. В табл. 3 приведе­ны результаты непараметрического корреляци­онного анализа между концентрациями ПСА, его фракций и индексов и суммой Глисона.

Среди исследуемых показателей свПСА не был взаимосвязан с суммой Глисона. В то же вре­мя, оПСА, %свПСА были негативно, а п2ПСА, %п2ПСА и ИЗП - позитивно коррелированы с суммой Глисона. Следует отметить, что наибо­лее значимые корреляции были выявлены для %п2ПСА и ИЗП.

В табл. 4 представлены средние концентрации ПСА, его фракций и индексов в зависимости от стадии РПЖ.

Все показатели при II стадии РПЖ статистически значимо отличались от величин, характер­ных для Ш стадии заболевания. Однако для обыч­но используемых показателей - оПСА, свПСА и %свПСА различия не превышали 22-27%, а свПСА статистически значимо была снижена на 17,5% только при На стадии РПЖ. Вместе с тем, п2ПСА, %п2ПСА и ИЗП при На стадии возраста­ли на 20-53%, а при IIb стадии - на 55-77%.

На рис. 2. и в табл. 5 представлены результаты ROC-анализа для концентрации ПСА, его фрак­ций и индексов.

Наиболее информативными показателями для диагностики РПЖ оказались ИЗП, а также [-2] проПСА, тогда как для ДГПЖ - %свПСА.

Для определения референтной величины ИЗП мы рассчитали показатели чувствительности и специфичности. При величине ИЗП 20 единиц чувствительность составил 0,986, а специфич­ность - 0,07; для 40 единиц - 0,786 и 0,568 со­ответственно; для 60 единиц - 0,417 и 0,866 со­ответственно. Очевидно, что при увеличении по­роговой величины чувствительность снижается, а специфичность возрастает.

ОБСУЖДЕНИЕ

Увеличение распространенности РПЖ в РФ связано не только с увеличением удельного веса самого заболевания, но и с возможностями его диагностики. Так, удельный вес больных с данной патологией, выявленных активно, от числа боль­ных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования увеличился с 6 до 23%. Однако впервые выявленный РПЖ в 38% соответствовал III стадии, а в 18% - IV ста­дии заболевания. Вряд ли можно считать успешной ситуацию, при которой правильный диагноз устанавливают только у каждого четвертого паци­ента. Неудивительно, что онкологическая смерт­ность на первом году жизни после установления диагноза остается высокой и составляет 10% [10].

Американское онкологическое общество реко­мендует проводить скрининг у мужчин для выяв­ления РПЖ в следующих случаях [11]:

• В возрасте 50 лет со средним риском развития РПЖ и предполагаемой дополнительной продожительностью жизни не менее 10 лет.
• В возрасте 45 лет с высоким риском развития РПЖ (афроамериканцы; наличие родственников первой степени - отец, брат или сын - у одного из которых РПЖ был выявлен в возрасте моложе 65 лет).
• В возрасте 40 лет при выявлении РПЖ в воз­расте моложе 65 лет у более чем одного родствен­ника первой степени.

Скрининг включает определение оПСА и ПРИ. Для пациентов с уровнем оПСА менее 2,5 нг/мл рекомендуется повторный скрининг 1 раз в 2 года, а при уровне 2,5-4,0 нг/мл - ежегодно.

Представленные нами данные свидетельству­ют о том, что, если скрининг проводить в соот­ветствии с этими рекомендациями, то у 37% паци­ентов диагноз не будет установлен своевременно, и мы по-прежнему сможем выявлять только позд­ние стадии заболевания.

При сравнении диагностической ценности концентрации ПСА, его фракций и индексов мы отдаем предпочтение определению ИЗП. По ре­зультатам ROC-анализа этот метод соответствует наибольшей площади под кривой (0,742). Кроме того, величина ИЗП прямо коррелирует с суммой Глисона (Rs=0,623, р=0,0001). Следовательно, по уровню ИЗП можно не только предполагать высо­кую вероятность РПЖ, но и проводить претестовую оценку ее злокачественности.

Наши данные соответствуют результатам от­ечественных и зарубежных исследований на эту тему [12-14].

Мы полагаем, что для улучшения ранней диа­гностики РПЖ целесообразно использовать сле­дующий алгоритм использования ИЗП.

У мужчин в возрасте 40 лет (при выявлении РПЖ в возрасте моложе 65 лет у более чем одного родственника первой степени) при величине ИЗП 20-40 единиц проводить ПРИ и ТРУЗИ и опреде­ление ИЗП каждые 6 мес. Увеличение показателя более 40 единиц - показание для биопсии пред­стательной железы.

У мужчин в возрасте 45 лет с высоким ри­ском развития РПЖ (афроамериканцы; наличие родственников первой степени - отец, брат или сын - у одного из которых РПЖ был выявлен в возрасте моложе 65 лет) при величине ИЗП 20-40 единиц проводить ПРИ и ТРУЗИ и определение ИЗП каждые 6 мес. Увеличение показателя более 60 единиц - показание для биопсии предстатель­ной железы.

У мужчин в возрасте 50 лет со средним риском развития РПЖ и предполагаемой дополнительной продолжительностью жизни не менее 10 лет при величине ИЗП 20-40 единиц проводить ПРИ и ТРУЗИ и определение ИЗП каждые 12 мес. Уве­личение показателя более 60 единиц - показание для биопсии предстательной железы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Определение ИЗП является тестом, удовлетво­ряющим требования к скрининговым методикам выявления ранних стадий РПЖ. Его применение в соответствии с рекомендуемым алгоритмом позволит существенно улучшить выявляемость данной патологии, снизить количество необяза­тельных биопсий. В перспективе использование ИЗП может способствовать изменению подходов к тактике лечения РПЖ и улучшению качества жизни и снижению смертности больных с данной онкопатологией.