Preview

Нефрология

Расширенный поиск

СУБПОПУЛЯЦИИ ИММУННЫХ КЛЕТОК ПРИ ГЛОМЕРУЛИТЕ АЛЛОГРАФТА ПОЧКИ: СОСТАВ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-29-38

Полный текст:

Аннотация

Цель исследования. Оценить связь уровня инфильтрации клубочка Т-лимфоцитами (CD3+), моноцитами/макрофагами (CD68+), В-лимфоцитами (CD20+) при гломерулите с отдаленным прогнозом аллотрансплантации почки (АТП).

Пациенты и методы. В ретроспективное исследование были включены 97 реципиентов аллографта почки (АП) с морфологически верифицированным гломерулитом. 54,6 % пациентов не имели детектируемых донорспецифических антител (ДСА) на момент биопсии, в 25,8% ДСА были положительны, в 19,6% случаев – не были определены. Морфологические изменения оценивали в соответствии с критериями Banff 2013. После идентификации CD68+-, CD3+-, CD20+-клеток с помощью иммуногистохимического окрашивания биоптатов производили количественный анализ позитивных клеток в гломерулярных капиллярах и рассчитывали их среднее значение на клубочек. Метод Каплана–Мейера и мультивариантный регрессионный анализ Кокса были использованы для оценки связи степени инфильтрации CD68+-, CD3+-, CD20+-клетками с риском потери АП. Медиана периода наблюдения от биопсии составила 51 (8; 72) мес.

Результаты. CD68+и CD3+-клетки в клубочках при гломерулите АП выявляли чаще CD20+ -клеток. Степень инфильтрации CD68+-клетками была более выражена при наличии ДСА (p = 0,005), подгруппы с/без ДСА не отличались по количеству CD3+и CD20+-клеток. При CD68+ ≥ 8 клеток на клубочек выживаемость АП была ниже (plog-rank= 0,019), как и при наличии CD3+ ≥ 1 (plog-rank = 0,029). В мультивариантной регрессионной модели Кокса уровень CD68+ в гломерулярных капиллярах (1 клетка/клубочек) являлся независимым предиктором потери АП (p<0,005). ВЫВОДЫ. Гломерулит может быть опосредован реализацией разных механизмов, в том числе эффекторной функцией клеток моноцитарно-макрофагального ряда, что требует дальнейшего изучения. Выявление субпопуляций иммунных клеток, в частности CD68+, при иммуноморфологическом исследовании представляется важным в отношении прогноза АТП и выбора тактики лечения.

Для цитирования:


Храброва М.С., Мухаметдинова А.О., Набоков А.В., Грене Х., Клим Ф., Добронравов В.А. СУБПОПУЛЯЦИИ ИММУННЫХ КЛЕТОК ПРИ ГЛОМЕРУЛИТЕ АЛЛОГРАФТА ПОЧКИ: СОСТАВ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ. Нефрология. 2017;21(6):29-38. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-29-38

For citation:


Khrabrova M.S., Mukhametdinova A.O., Nabokow A.V., Gröne H., Kliem V., Dobronravov V.A. IMMUNE CELL SUBPOPULATIONS IN KIDNEY ALLOGRAFT GLOMERULITIS: COMPOSITION AND PROGNOSTIC SIGNIFICANCE. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(6):29-38. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-29-38

ВВЕДЕНИЕ

Долгосрочная выживаемость аллографта почки (АП) все еще остается низкой, главным образом в связи с развитием иммунологического конфликта между организмом реципиента и донорским орга­ном - реакцией отторжения АП [1-3]. Одним из проявлений отторжения является гломерулит [4] - микроваскулярное воспаление (МВВ) АП в виде интрагломерулярной аккумуляции мононуклеар- ных клеток с окклюзией ими капиллярных петель клубочка [5]. По современным международным критериям Banff гломерулит рассматривается как признак антительно-опосредованного отторжения (AMR, antibody mediated rejection) [4], в контексте которого его развитие опосредованно связывани­ем донор-специфических антител (ДСА) с анти­генами эндотелия микрососудов трансплантата [6-8]. С позиции AMR достаточно полно изучен клеточный состав инфильтратов в клубочке при гломерулите, который может быть представлен разнообразными иммунными клетками [9-13] с преобладанием моноцитарно-макрофагальных клеток (М/Мф) [10-14]. Однако гломерулит мо­жет присутствовать и без ДСА: в сочетании с морфологическими признаками Т-клеточного от­торжения (TCMR, T-cell mediated rejection) или при отсутствии каких-либо других признаков иммунологического конфликта [14-18]. Установ­лено, что такие фенотипы гломерулита являются независимыми предикторами потери АП [15, 17, 19, 20]. Но механизмы развития гломерулита при отсутствии ДСА, а также субпопуляционный со­став иммунных клеток, участвующих в формиро­вании такого фенотипа отторжения, изучены на настоящий момент недостаточно. Целью данного исследования было определение состава субпопу­ляций иммунных клеток в клубочке при разных фенотипах гломерулита и его связи с отдаленным прогнозом аллотрансплантации почки (АТП).

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Исследуемая группа пациентов

В ретроспективное обсервационное исследо­вание были включены 97 реципиентов АП, полу­чивших трансплантат в 2000-2013 гг. Пациенты соответствовали следующим критериям включе­ния: наличие в индикационной или протоколь­ной биопсии гломерулита в соответствии с кри­териями Banff [5], совместимость с донором по группе крови, отрицательный цитотоксический кросс-матч тест. Критериями исключения были: морфологические признаки возврата первичной почечной патологии, полиома-вирусная инфекция (подтвержденная иммуногистохимически), ча­стые рецидивирующие инфекции мочевого тракта после АТП. Основные клинико-демографические показатели представлены в табл. 1. У всех паци­ентов оценивали СКФ по формуле MDRD на мо­мент биопсии с гломерулитом.

Морфологический и иммунологический анализ

Пациентам были определены ДСА на момент биопсии с гломерулитом, методы иммунологиче­ского и морфологического анализа описаны ра­нее [19]. На основании наличия/отсутствия ДСА пациенты были разделены на подгруппы: ДСА+ (n=25), ДСА- (n=53). В 19 случаях на момент биопсии определение ДСА было невозможным (ДСА?) в связи с техническими ограничениями.

 

Таблица 1

Клинико-демографические показатели исследуемой группы

Показатель

Пациенты

(n=97)

Пол, Ж/М

47/50

АТП от живого донора, %

18

Возраст пациента на момент биопсии, годы, M±SD

50±13

Продолжительность ЗПТ, мес, m (25-75%)

77 (42; 123)

Время холодовой ишемии, мин, M±SD

729±382

Время тепловой ишемии, мин, M±SD

38±11

Последний креатинин донора, ммоль/л, M±SD

0,082±0,040

Возраст донора, лет, M±SD

51±15

Отсроченная функция АП, %

63

Повторные АТП, %

31

HLA MM, m (25-75%)

3 (2; 3)

PRA>0, %

46

Примечание. АТП - аллотрансплантация почки; АП - аллографт почки; ЗПТ - заместительная почечная терапия; HLA MM - ко­личество несовпадений по локусам системы генов HLA; PRA (panel reactive antibody) - предсуществующие антитела; M±SD - среднее и стандартное отклонение; m (25-75%) - медиана и интерквартильный размах.

 

 

Таблица 2

Результаты морфологического исследования

Показатель

Все пациенты, n=97

ДСА+, n=25

ДСА-, n=53

p, ДСА+ vs ДСА-

д, баллы по Banff, M±SD

1,81±0,89

1,96±0,89

1,89±0,91

0,374

ptc, баллы по Banff, M±SD

0,84±0,81

1,04±0,73

0,74±0,84

0,126

ptc+, %

58

76

49

0,029

i, баллы по Banff, M±SD

1,40±1,17

1,36±1,19

1,40±1,18

0,980

t, баллы по Banff, M±SD

0,51±0,77

0,28±0,54

0,58±0,82

0,149

v, баллы по Banff, M±SD

0,34±0,58

0,32±0,62

0,34±0,59

0,715

TCMR+, %

44

20

58

0,002

ИФТА, баллы по Banff, M±SD

0,93±1,05

1,04±1,10

0,72±0,91

0,446

C4d-ptc +, % (n/n)

25 (22/88)

41(9/22)

17(9/53)

0,039

C4d-ptc, баллы по Banff, M±SD

0,84±0,93

1,14±0,94

0,64±0,90

0,048

Примечание. ДСА - донор-специфические антитела; g - гломерулит; ptc - перитубулярный капиллярит; ptc+, % - процент случаев с наличием сопутствующего перитубулярного капиллярита; i - интерстициальное воспаление; t - тубулит; v - интимальный артериит; ИФТА - интерстициальный фиброз и тубулярная атрофия (среднее значение баллов по Banff); C4d-ptc - окрашивание перитубулярных капилляров на C4d; C4d-ptc+, % - процент случаев с положительным окрашиванием на C4d; TCMR+, % - процент случаев с Т-клеточным отторжением; M±SD - среднее и стандартное отклонение; n/n - количество положительных случаев/общее количество известных случаев.

 

Медиана от АТП до биопсии с гломерулитом со­ставила 35 (9; 155) дней. Оценивали морфологи­ческие параметры в соответствии с критериями Banff (табл. 2), а также наличие/отсутствие сопут­ствующей инфильтрации клубочков нейтрофила- ми. В 18% (n=17) случаев гломерулит был выявлен в раннем посттрансплантационном периоде (до 7 дней включительно), в том числе у 9 реципиентов подгруппы ДСА- и четырех - подгруппы ДСА+. В последующих биопсиях оценивали персистенцию и/или рецидивы гломерулита, развитие гломерулопатии (ГП).

Иммуногистохимический анализ СВ+-клеток

Для идентификации иммунных клеток иммуногистохимические (ИГХ) реакции прово­дили на парафиновых срезах, фиксированных формальдегидом, после регидратации и дема­скирования антигенов по стандартной методике. ИГХ-окрашивание проводили с использованием первичных моноклональных мышиных антител, специфичных к CD68+ (маркер моноцитарно- макрофагальных клеток), CD3+ (маркер Т-лимфоцитов), CD20+ (маркер В-лимфоцитов) и вторичных антител к иммуноглобулинам мыши, коньюгированных с пероксидазой (для образцов, окрашенных на CD68+-антигены) или с щелочной фосфатазой (для образцов, окрашенных на CD3+- и CD20+-антигены). Визуализацию окрашенных на CD-маркеры и отсканированных биоптатов проводили с помощью программы Pannoramic Viewer (3D HISTECH Ltd.). Для количественной оценки гломерулярных инфильтратов рассчи­тывали среднее число CD68+-, CD3+- и CD20+- клеток на клубочек.

Иммуносупрессивная терапия, период на­блюдения и исходы

Случаи гломерулита с ДСА+ были расценены как AMR, в связи с чем проводили соответствую­щую иммуносупрессивную терапию (ИСТ), под­робно описанную ранее [19]. Тактика ИСТ, при­мененная при гломерулите с ДСА-/ДСА?, также изложена в предыдущих работах [19, 21].

Медиана периода наблюдения от биопсии со­ставила 51 (8; 72) мес. Комбинированная конечная точка включала в себя два исхода: полную потерю АП с возвратом на диализ или СКФ по формуле MDRD < 15 мл/мин/1,73 м2.

Статистический анализ

Для анализа различий между оцениваемыми параметрами в группах применяли непараме­трический критерий Манна-Уитни, точный тест Фишера и критерий χ2 Пирсона при анализе та­блиц сопряженности. Анализ выживаемости АП производили с помощью метода Каплана-Майе­ра. Дату смертельного исхода, наступившего при наличии функционирующего АП, учитывали как конец наблюдения, а такой случай как цен­зурированный. Для выявления различий между кривыми выживаемости использовали Log-rank тест. Регрессионный анализ Кокса применяли для оценки прогностической значимости изучаемых факторов с коррекцией по другим потенциальным факторам риска потери АП путем их принуди­тельного включения в анализ. В мультивариантные регрессионные модели включали показатели, которые имели связь с риском потери АП в одно­вариантном анализе при p < 0,1.

 

Рис. 1. Количество CD68+- (а), CD3+- (б) и ОЭ20+-клеток (в) на клубочек в зависимости от наличия донор-специфических антител (ДСА).

 

 

Рис. 2. Выживаемость аллографта почки в зависимости от уровня CD68+- (А), CD3+- (Б) и ОЭ20+-клеток (В) в клубочках; Г - выживаемость аллографта почки в зависимости от сочетания различных уровней CD68+ и наличия/отсутствия ДСА. АП - ал- лографт почки; ДСА - донор-специфические антитела.

 

Данные представлены как среднее и стандартное отклонение (M±SD), медиана с интерквартильным размахом (m, 25-75%). Критический уровень значимости для всех статистических те­стов и коэффициентов регрессии принимали рав­ным 0,05. Для статистической обработки данных использовали пакеты прикладных статистических программ SPSS for Windows 23.0 (IBM Chicago, IL, USA), Statistica 12.0 (StatSoft Inc., USA).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клеточный состав гломерулярных инфиль­тратов

В клубочках преобладали CD68+-клетки, ме­диана составила 4 (2; 8) клетки на клубочек, а также CD3+-клетки, медиана - 3 (1; 7) клетки на клубочек. CD20+-клетки в клубочках были выяв­лены в 74% случаев, из них в 90% среднее зна­чение уровня CD20+-клеток не превышало 1 на клубочек.

При сравнении степени инфильтрации CD+- клетками клубочков между подгруппами ДСА+ и ДСА- различия были выявлены только в уровне CD68+-клеток (рис. 1).

В 59% биопсий, помимо инфильтрации капил­ляров клубочка мононуклеарными клетками, на­блюдалась сопутствующая инфильтрация клубоч­ков нейтрофилами. В подгруппе с ДСА- нейтрофилы были обнаружены в 57% биопсий, в ДСА+ - в 72% (р > 0,05).

 

Таблица 3

Результаты унивариантного регрессионного анализа связи основных клинико-морфологических факторов с риском потери АП

Показатель

p

Exp(β)

ДИ 95,0% для Exp(β)

CD68+, 1 клетка/клубочек

0,001

1,062

1,025-1,100

CD3+, 1 клетка/клубочек

0,574

1,022

0,947-1,104

ДСА+ (vs ДСА-/ДСА?)

0,015

2,185

1,167-4,093

ДСА+/ДСА? (vs ДСА-)

0,062

1,758

0,971-3,183

Пол, М/Ж

0,195

0,670

0,365-1,128

Количество АТП (>1 vs первая)

0,546

1,209

0,653-2,236

АТП от живого донора vs трупная

0,760

0,429

0,169-1,019

ЗПТ, 1 мес

0,620

1,001

0,998-1,004

Возраст донора, 1 год

0,089

1,020

0,997-1,044

ВХИ, 1 мин

0,007

1,001

1,000-1,002

ВТИ, 1 мин

0,024

1,031

1,004-1,060

Отсроченная функция АП (vs своевременная)

0,051

1,943

0,998-3,783

СКФМ[Ш[1 на момент биопсии, 1 мл/мин/1,73 м2

0,179

0,989

0,972-1,005

Возраст реципиента, 1 год

0,860

0,979

0,956-1,003

PRA (vs отсутствие)

0,096

1,668

0,914-3,045

Период от АТП до биопсии, 1 день

0,317

1,000

1,000-1,001

ИФТА (2-3 vs 0-1 по Banff)

0,065

1,842

0,963-3,523

HLA MM (2-6 vs 0-1)

0,543

1,286

0,573-2,887

Примечание. АП - аллографт почки; АТП - аллотрансплантация почки; ВТИ - время тепловой ишемии; ВХИ - время Хо­лодовой ишемии; ДИ - доверительный интервал; ДСА+ - наличие донор-специфических антител; ДСА— отрицательные донор-специфические антитела; ДСА? - донор-специфические антитела не определены; ИФТА - интерстициальный фиброз и тубулярная атрофия (среднее значение баллов по Banff); ЗПТ - заместительная почечная терапия; СКФ - скорость клубоч­ковой фильтрации; PRA- предсуществующие антитела; HLA MM - количество несовпадений по локусам системы генов HLA.

Морфологические исходы и уровень интрагломерулярных клеток

В последующих биопсиях рецидивы и/или персистенция гломерулита были выявлены в 35% всех случаев, в подгруппе ДСА- и ДСА+ - в 30 и 50% случаев соответственно. Развитие ГП в по­следующих биопсиях выявили в 23 и 15% случаев в подгруппах ДСА+ и ДСА- соответственно. В 9 случаях ГП была обнаружена на момент первой биопсии с гломерулитом. Подгруппы ДСА+ и ДСА- достоверно не отличались по частоте раз­вития ГП, рецидивам и/или персистенции гломе- рулита (p > 0,05). Среди случаев гломерулита в раннем посттрансплантационном периоде также наблюдали его рецидивы/персистенцию (ДСА- - n = 7, ДСА+ - n = 2) и развитие ГП (n = 3, все случаи ДСА-).

Уровень CD68+-клеток ≥ 8 на клубочек имел достоверную прямую связь с наличием рецидивов/персистенцией гломерулита (ОШ = 7,50; ДИ для 95% 2,49-22,60, p < 0,001) и развитием ГП (ОШ = 4,83; ДИ для 95% 1,40-16,65, p = 0,013) в отличие от CD3+- и CD20+-клеток (р > 0,05).

Анализ выживаемости

Достоверные отличия выживаемости АП были выявлены при сравнении групп с различной сте­пенью инфильтрации CD68+-клетками клубоч­ков. Уровень CD68+-клеток больше 8 на клубочек был ассоциирован со снижением выживаемости АП, как и наличие более 1 СD3+-клетки (рис. 2, А, Б). Выживаемость АП не отличалась при на­личии/отсутствии CD20+ в клубочках (рис. 2, В). При сочетании инфильтрации CD8+-клетками > 8 на клубочек с наличием ДСА выживаемость АП была достоверно ниже (рис. 2, Г).

Унивариантный регрессионный анализ Кок­са показал, что относительный риск потери АП достоверно возрастает при увеличении уровня CD68+-клеток в клубочке, наличии ДСА, увели­чении времени холодовой и тепловой ишемии (табл. 3).

 

Таблица 4

Результаты мультивариантного регрессионного анализа связи потенциальных предикторов с риском потери АП

№ модели

Εχρ(β) (ДИ 95%) для CD68+ (1 клетка/клубочек)

Показатели, включенные в модель

1

1,058 (1,020-1,097)

ВХИ, ДСА (vs ДСА-/ДСА?), ИФТА, возраст донора

2

1,052 (1,015-1,090)

ВХИ, ДСА+/ДСА? (vs ДСА-), ИФТА, возраст донора

3

1,063 (1,022-1,106)

PRA, ОФТ, ВТИ, ИФТА

4

1,068 (1,027-1,111)

ДСА (vs ДСА-/ДСА?), ОФТ, возраст донора, ИФТА

5

1,064 (1,024-1,105)

ДСА+/ДСА? (vs ДСА-), ОФТ, возраст донора, ИФТА

Примечание. АП - аллографт почки; ВТИ - время тепловой ишемии (1 мин); ВХИ - время холодовой ишемии (1 мин); ДИ - до­верительный интервал; ДСА+ - наличие донор-специфических антител; ДСА- - отрицательные донор-специфические антитела; ДСА? - донор-специфические антитела не определены; ИФТА - интерстициальный фиброз и тубулярная атрофия (среднее значение баллов по Banff) (2-3 vs 0-1); ОФТ - отсроченная функция АП (vs своевременная); PRA - предсуществующие анти­тела (vs отсутствие).

 

В мультивариантных моделях уровень CD68+ клеток в клубочках имел достоверную связь с негативным прогнозом АТП при коррекции по другим показателям, представленным в табл. 4. Увеличение степени инфильтрации микрососудов клубочка на 1 СВ68+-клетку на клубочек было ас­социировано с повышением относительного ри­ска потери АП на 5-7% (p<0,005) (табл. 4).

ОБСУЖДЕНИЕ

Субпопуляционный состав иммунных кле­ток в клубочках при отторжении АП подвергал­ся изучению во многих исследованиях [9-13], в которых основное внимание отводилось клеткам моноцитарно-макрофагального ряда как неотъем­лемому звену активации гуморального иммунитета [22, 23]. В этой связи подавляющая часть иммуно- морфологических исследований в данной области выполнена в группах больных с преимуществен­но антительно-опосредованным отторжением АП [9-12]. Связь микроваскулярного воспаления клу­бочков со снижением выживаемости АП при нали­чии ДСА хорошо известна. Недавно показано, что гломерулит в отсутствие ДСА (изолированный гломерулит) также ассоциирован с неблагоприятным прогнозом АТП [19]. Исследования прогностиче­ского значения состава иммунных клеток в клу­бочках при таком типе морфологического повреж­дения до настоящего времени были представлены единичными публикациями [13].

Нами закономерно подтверждены полученные ранее данные о наличии ассоциации моноцитарно-макрофагальной инфильтрации капиллярных пе­тель клубочка с признаками AMR - ДСА, C4d, ГП [10-12]. Так, у пациентов с позитивными ДСА на момент биопсии уровень СБ68+-клеток был до­стоверно выше, чем у пациентов с отрицательны­ми ДСА (см. рис. 1), кроме того, уровень CD68+ имел прямую связь с развитием ГП в последую­щих биопсиях. Ранее было установлено, что уро­вень CD68+ в клубочках связан с выживаемостью

АП [11, 12, 24]. Эти исследования включали гете­рогенные группы случаев с различными видами отторжения, с наличием и отсутствием гломерулита. В представленном исследовании, где были изучены субпопуляции иммунных клеток при гло- мерулите АП, выживаемость была ниже при уве­личении числа М/Мф и Т-лимфоцитов в клубоч­ках (рис. 2А, 2Б). Степень инфильтрации клубоч­ка Т- или В-лимфоцитами не была ассоциирована с прогнозом АТП. Вместе с тем, впервые установ­лено, что уровень СD68+-клеток в клубочках при гломерулите является независимым предиктором долгосрочной выживаемости АП при коррекции по другим существенным морфологическим и клиническим показателям. С позиций патогене­за данное наблюдение указывает на негативную роль аккумуляции М/Мф в гломерулярном по­вреждении аллографта почки.

Механизмы инфильтрации капилляров АП моноцитарно-макрофагальными клетками под­вергались изучению в экспериментальных и клинических моделях AMR в отличие от ДСА- негативного варианта микроваскулярного воспа­ления клубочков АП. Эти механизмы включают антительно-опосредованную индукцию экспрес­сии адгезионных молекул (P-селектин, intercellu­lar adhesion molecule 1, vascular cell adhesion mole­cule 1) и хемоаттрактантов (monocyte chemoattrac- tant protein 1, macrophage inflammatory proteins, macrophage migration inhibitory factor) [25-28] в эндотелии, что приводит к миграции моноцитов в микрососуды и их активации при взаимодействии Fcγ-рецепторов с Fc-фрагментами ДСА [25, 29, 30]. Повреждение может осуществляться через интерлейкины-1, -6, -12, интерферон-γ, фактор некроза опухоли-α, экспрессируемые активиро­ванными М/Мф [26, 31, 32]. Кроме того, не ис­ключено участие M/Мф в повреждении АП через механизмы антительно-зависимой клеточной ци­тотоксичности [32, 33].

В исследованной группе у большинства боль­ных (54,6%) ДСА на момент диагностики гломе- рулита отсутствовали, а в клубочках преобладали CD68+-клетки, наряду с CD3+-лимфоцитами. Ме­ханизмы формирования интракапиллярного вос­паления клубочка при отсутствии ДСА остаются недетализированными. Полученные данные по­зволяют предполагать некоторые вероятные пути развития этого отдельного фенотипа иммунного повреждения АП.

Развитие интракапиллярной инфильтрации в раннем периоде после АТП в 18% изученных слу­чаев можно было бы объяснить реперфузионным повреждением, роль М/Мф в развитии которого показана в экспериментальных исследованиях [34-37]. В то же время, продемонстрирована бо­лее выраженная М/Мф-реакция при аллогенной трансплантации, где присутствуют и реперфузи- онное повреждение, и иммунный ответ по сравне­нию с сингенной [38]. Установлено, что в случае первой CD68+-клетки могут распознавать аллоан­тигены трансплантата, что приводит к активации М/Мф с последующей инициацией ими специфи­ческого иммунного ответа через представление антигенов Т-лимфоцитам [39]. В анализируемой группе в клубочках в той или иной степени одно­временно присутствовали и CD68+-, и CD3+- клетки. Кроме того, у пациентов с инфильтраци­ей CD68+-клетками клубочков в раннем периоде после АТП в последующих биопсиях также вы­являли гломерулит, в части случаев развилась гло- мерулопатия, что свидетельствует о персистенции воспалительной реакции в микрососудах. Оче­видно, что CD68+-инфильтрация клубочка в ран­нем периоде после АТП не является исключитель­но следствием реперфузионного повреждения, а в большей степени связана с начальными этапами иммунного ответа, в котором триггером может быть ишемия-реперфузия.

Другой механизм развития изолирован­ного гломерулита может быть опосредован CD14+CD16++-субпопуляцией моноцитов в капиллярах [40]. В отсутствие воспаления эта субпопуляция конститутивно патрулирует лю- минальную поверхность эндотелия микрососу­дов почки [40, 41]. В активации CD14+CD16++- моноцитов могут участвовать лиганды некоторых Toll-подобных рецепторов этих клеток, а также CD4+-лимфоциты после распознавания антиге­нов сосудистой стенки [40-43]. После активации CD14+CD16++-моноциты рекрутируют нейтро- филы, которые повреждают эндотелиальные клет­ки, синтезируя ROS (reactive oxygen species), что может приводить к некрозу последних [40-42]. Ранее было выявлено, что после АТП у реципиен­тов происходит увеличение уровня активирован­ных CD14+CD16++-моноцитов в кровотоке, что подтверждает возможность их активации [44]. По-видимому, описанный механизм является уни­версальным, поскольку вовлечен в повреждение почки при различных патологиях, не ограничи­ваясь случаями АТП [40, 45, 46]. В случае изоли­рованного гломерулита нейтрофильная реакция в сочетании с М/Мф в микрососудах клубочка была выявлена нами более чем в половине случаев, что может являться следствием вышеописанного ме­ханизма. С другой стороны - разнообразие кле­точного состава при МВВ (М/Мф, нейтрофилы и Т-лимфоциты) может определяться характером экспрессии специфичных для иммунных клеток молекул адгезии активированным эндотелием в зависимости от степени повреждения эндотелио- цитов [40] и баланса про- и антиапоптотических факторов в этой клеточной популяции [47].

Другой эндотелий-опосредованный меха­низм развития гломерулита при отсутствии ДСА может быть опосредован в том числе антиген- представляющими свойствами эндотелиоцита. Повреждающими факторами в этом случае, веро­ятно, могут быть предсуществующие или de novo не-HLA-аутоантитела (angiotensin II type 1 receptor [48-51], endothelin-1 type A receptor [52], endoglin [53], perlecan [54], EGF-like repeats and discoidin I-like domains 3 [53], Fms-like tyrosine kinase-3 [53], intercellular adhesion molecule 4 [53]) к антигенам эндотелия. Показано, что наличие предсуществующих аутоантител к эндотелиальным антигенам ассоциировано с развитием морфологических признаков, напоминающих AMR, включая гломерулит [48-50], и снижением выживаемости АП в отсутствие HLA-антител [50, 51]. В условиях раз­личных пертурбаций, например, при ишемии-ре­перфузии, токсическом действии ИСТ и других препаратов, гломерулярной гиперфильтрации, оксидативном стрессе, действии компонентов ренин-ангиотензиновой системы, возможно по­вышение экспрессии аутоантигенов на эндотелии [54-56] и высвобождение экстрацеллюлярных ве­зикул, в том числе апоптотических тел, содержа­щих различные аутоантигены [57]. Это, с одной стороны, может приводить к синтезу аутоантител de novo [58], с другой - к активации предсуще- ствующими аутоантителами эндотелиальных кле­ток [53, 54, 56] с увеличением экспрессии в них HLA I, молекул адгезии и хемокинов (P-селектин, intercellular adhesion molecule 1, сhemokine ligand 5, resistin) [53]. Последнее, в свою очередь, может способствовать адгезии к эндотелию воспали­тельных клеток - М/Мф, Т-лимфоцитов. М/Мф способны в дальнейшем распознавать аллоанти­гены и действовать как антиген-презентирующие клетки (АПК) [39]. Как АПК функционируют и активированные эндотелиальные клетки, презен- тируя аллоантигены CD8+ Т-лимфоцитам с даль­нейшим развитием апоптоза эндотелиоцитов [59, 60]. Кроме того, распознавание аутоспецифич­ными CD4+ T-лимфоцитами эндотелиальных ау­тоантигенов может приводить к рекрутированию патрулирующих моноцитов и нейтрофилов [41].

Можно предположить, что в зависимости от свойств аутоантител, баланса про- и антиапоптотических факторов в эндотелиальных клетках, особенностей регуляции В-клеточного ответа возможно разрешение воспалительной реакции в микрососудах, а в некоторых случаях - перси- стенция воспаления с развитием необратимого повреждения клубочков [61]. Кроме того, такая персистирующая аутоиммунная реакция может способствовать развитию аллоиммунной [62, 63], а маркером такой персистенции может быть коли­чество М/Мф в сосудах.

Нельзя и полностью исключить антительно-опосредованный механизм М/Мф-инфильтрации клубочка в случае изолированного гломерулита АП. В части случаев возможно наличие недетек­тируемых в системной циркуляции ДСА в резуль­тате их локального синтеза [64, 65] и/или специ­фической адсорбции в аллографте [66-68]. Воз­можно, что в таких ситуациях первичными в раз­витии аллоиммунного механизма будут являться эндотелий-опосредованные иммунные реакции.

В развитии МВВ могут участвовать антиэндотелиальные аутоантитела [48-53], определение которых мы рутинно не выполняли, что следует отнести к ограничениям исследования, как и его ретроспективный характер. Вместе с тем, к пре­имуществам исследования можно отнести дли­тельные сроки наблюдения, представительную группу пациентов, селекционированных по нали­чию гломерулита, значительную долю его «изоли­рованного» фенотипа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, гломерулит, неблагоприятный фенотип иммунного повреждения АП, может быть опосредован реализацией разных механизмов, что требует дальнейшего изучения патогенеза и подходов к терапии. Определение субпопуляций иммунных клеток при гломерулите, в частности

CD68+, представляется важным для оценки про­гноза АТП и более точной стратификации групп риска.

Об авторах

М. С. Храброва
Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И. П. Павлова
Россия

Храброва Мария Сергеевна - кандидат медицинских наук, кафедра пропедевтики внутренних болезней, ассистент.

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54, тел.: (812) 338-01-65



А. О. Мухаметдинова
Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И. П. Павлова
Россия

Мухаметдинова Анастасия Олеговна.

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6/8



А. В. Набоков
Нефрологический центр Нижней Саксонии
Германия

Набоков Александр - кандидат медицинских наук, заместитель директора.

34346, Ганн. Мюнден, Фогельзанг, 105



Х.-Й. Грене
Германский центр изучения рака
Германия

Германн-Йозеф Грёне – профессор.

69120, Гейдельберг, Им Нойенгеймер Фелд, 280



Ф. Клим
Нефрологический центр Нижней Саксонии
Германия

Клим Фолкер - профессор, директор.

34346, Ганновер Мюнден, Фогельзанг, 105


В. А. Добронравов
НИИ нефрологии, Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И. П. Павлова
Россия

Добронравов Владимир Александрович - доктор медицинских наук, проф., заместитель  директора.

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17.



Список литературы

1. Sellares J, de Freitas DG, Mengel M et al. Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibody-mediated rejection and nonadherence. Am J Transplant 2012;12(2):388-399. doi: 10.1111/j.1600-6143.2011.03840.x

2. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Long-term renal allograft survival in the United States: A critical reappraisal. Am J Transplant 2011;11(3):450-462. doi: 10.1111/j.1600-6143.2010.03283.x

3. Gaston RS, Cecka JM, Kasiske BL et al. Evidence for antibody-mediated injury as a major determinant of late kidney allograft failure. Transplantation 2010;90(1):68-74. doi: 10.1097/TP.0b013e3181e065de

4. Loupy A, Haas M, Solez K et al. The Banff 2015 kidney meeting report: current challenges in rejection classification and prospects for adopting molecular pathology. Am J Transplant 2017;17(1):28-41. doi: 10.1111/ajt.14107

5. Haas M, Sis B, Racusen LC, Solez K et al. Banff 2013 Meeting Report: Inclusion of C4d-negative antibody-mediated rejection and antibody-associated arterial lesions. Am J Transplant 2014; 14: 272–283. doi: 10.1111/ajt.12590

6. Hidalgo LG, Campbell PM, Sis B et al. De novo donorspecific antibody at the time of kidney transplant biopsy associates with microvascular pathology and late graft failure. Am J Transplant 2009;9(11):2532-2541. doi: 10.1111/j.1600-6143.2009.02800.x

7. Trpkov K, Campbell P, Pazderka F et al. Pathologic features of acute renal allograft rejection associated with donor-specific antibody, Analysis using the Banff grading schema. Transplantation 1996;61(11):1586-1592

8. Zhang X, Reed EF. Effect of antibodies on endothelium. Am J Transplant 2009;9(11):2459-2465. doi: 10.1111/j.1600-6143.2009.02819.x

9. Magil AB. Infiltrating cell types in transplant glomerulitis: relationship to peritubular capillary C4d deposition. Am J Kidney Dis 2005;45(6):1084-1089. 10.1053/j.ajkd.2005.02.017

10. Fahim T, Böhmig GA, Exner M et al. The cellular lesion of humoral rejection: predominant recruitment of monocytes to peritubular and glomerular capillaries. Am J Transplant 2007;7(2):385-393. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01634.x

11. Papadimitriou JC, Drachenberg CB, Munivenkatappa R et al. Glomerular inflammation in renal allografts biopsies after first year: cell types and relationship with antibody-mediated rejection and graft outcome. Transplantation 2010;90(12):1478-1485. doi: 10.1097/TP.0b013e3181ff87f5

12. Sicard A, Meas-Yedid V, Rabeyrin M et al. Computerassisted topological analysis of renal allograft inflammation adds to risk evaluation at diagnosis of humoral rejection. Kidney Int 2017;92(1):214-226. doi: 10.1016/j.kint.2017.01.011

13. Sentís A, Kers J, Yapici U et al. The prognostic significance of glomerular infiltrating leukocytes during acute renal allograft rejection. Transpl Immunol 2015;33(3):168-175. doi: 10.1016/j.trim.2015.10.004

14. Buob D, Grimbert P, Glowacki F et al. Three-year outcome of isolated glomerulitis on 3-month protocol biopsies of donor HLA antibody negative patients. Transpl Int 2012;25(6):663-670. doi: 10.1111/j.1432-2277.2012.01473.x

15. Batal I, Azzi J, El-Haddad N et al. Immunohistochemical markers of tissue injury in biopsies with transplant glomerulitis. Hum Pathol 2012;43(1):69-80. doi: 10.1016/j.humpath.2011.04.008

16. Batal I, Lunz JG, Aggarwal N et al. A critical appraisal of methods to grade transplant glomerulitis in renal allograft biopsies. Am J Transplant 2010;10(11):2442-2452. doi: 10.1111/j.1600-6143.2010.03261.x

17. Sis B, Jhangri GS, Riopel J et al. A new diagnostic algorithm for antibody-mediated microcirculation inflammation in kidney transplants. Am J Transplant 2012;12 (5):1168–1179. doi: 10.1111/j.1600-6143.2011.03931.x

18. Magil AB. Infiltrating cell types in transplant glomerulitis: relationship to peritubular capillary C4d deposition. Am J Kidney Dis 2005;45(6):1084-1089. 10.1053/j.ajkd.2005.02.017

19. Nabokow A, Dobronravov VA, Khrabrova M et al. Longterm kidney allograft survival in patients with transplant glomerulitis. Transplantation 2015;99(2):331-339. doi: 10.1097/TP.0000000000000606

20. Einecke G, Sis B, Reeve J et al. Antibody-mediated microcirculation injury is the major cause of late kidney transplant failure. AmJTransplant 2009; 9(11):2520-2531. doi: 10.1111/j.1600-6143.2009.02799.x

21. Храброва МС, Добронравов ВА, Набоков АВ, Грене Х-Й и др. Прогноз выживаемости почечного трансплантата: иммунологические риски и тип отторжения. Нефрология 2015;19(4):41-50. [KhrabrovaMS, DobronravovVA, NabokovAV, GreneKhYidr. Prognoz vyzhivaemosti pochechnogo transplantata: immunologicheskie riski i tip ottorzheniya. Nefrologiya 2015;19(4):41-50]

22. Harvey BP, Gee RJ, Haberman AM et al. Antigen presentation and transfer between B cells and macrophages. Eur J Immunol 2007;37(7):1739-1751. doi: 10.1002/eji.200636452

23. Guilliams M, Bruhns P, Saeys Y et al. The function of Fcγ receptors in dendritic cells and macrophages. Rev Immunol 2014;14(2):94-108. doi: 10.1038/nri3582

24. Tinckam K, Djurdjev O, Magil AB. Glomerular monocytes predict worse outcomes after acute renal allograft rejection independent of C4d status. Kidney Int 2005;68(4):1866-1874. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00606.x

25. Lee CY, Lotfi-Emran S, Erdinc M et al. The involvement of FcR mechanisms in antibody-mediated rejection. Transplantation 2007;84(10):1324–1334. doi: 10.1097/01.tp.0000287457.54761.53

26. Piotti G, Palmisano A, Maggiore U et al. Vascular endothelium as a target of immune response in renal transplant rejection. Front Immunol 2014;5:505. doi: 10.3389/fimmu.2014.00505

27. Kilgore KS, Schmid E, Shanley TP et al. Sublytic concentrations of the membrane attack complex of complement induce endothelial interleukin-8 and monocyte chemoattractant protein-1 through nuclear factor-kappa B activation. Am J Pathol 1997;150(6):2019-2031

28. Batal I, De Serres SA, Mfarrej BG. Glomerular inflammation correlates with endothelial injury and with IL-6 and IL-1A secretion in the peripheral blood. Transplantation 2014;97(10):1034-1042. doi: 10.1097/01.TP.0000441096.22471.36

29. Valenzuela NM, Trinh KR, Mulder A et al. Monocyte recruitment by HLA IgG-activated endothelium: the relationship between IgG subclass and FcγRIIa polymorphisms. Am J Transplant 2015;15(6):1502-1518. doi: 10.1111/ajt.13174.

30. Valenzuela NM, Mulder A, Reed EF. HLA class I antibodies trigger increased adherence of monocytes to endothelial cells by eliciting an increase in endothelial P-selectin and, depending on subclass, by engaging FcgRs. J Immunol 2013;190(12):6635-6650. doi: 10.4049/jimmunol.1201434

31. Wyburn KR, Jose MD, Wu H et al. The role of macrophages in allograft rejection. Transplantation 2005;80(12):1641-1647. doi: 10.1097/01.tp.0000173903.26886.20

32. Hirohashi T, Chase CM, Della Pelle P et al. A novel pathway of chronic allograft rejection mediated by NK cells and alloantibody. Am J Transplant 2012;12(2):313-321. doi: 10.1111/j.1600-6143.2011.03836.x

33. Yeap WH, Wong KL, Shimasaki N et al. CD16 is indispensable for antibody-dependent cellular cytotoxicity by human monocytes. Sci Rep 2016;6:34310. doi: 10.1038/srep34310

34. Lee S, Huen S, Nishio H et al. Distinct macrophage phenotypes contribute to kidney injury and repair. J Am Soc Nephrol 2011;22(2):317-326. doi: 10.1681/ASN.2009060615

35. Clements M, Gershenovich M, Chaber C et al. Differential Ly6C expression after renal ischemia-reperfusion identifies unique macrophage populations. J Am Soc Nephrol 2016;27(1):159-170. doi: 10.1681/ASN.2014111138

36. Dragun D, Hoff U, Park JK et al. Ischemia-reperfusion injury in renal transplantation is independent of the immunologic background. Kidney Int 2000;58(5):2166-2177. doi: 10.1111/j.1523-1755.2000.00390.x

37. Ysebaert DK, De Greef KE, Vercauteren SR et al. Identification and kinetics of leukocytes after severe ischaemia/reperfusion renal injury. Nephrol Dial Transplant 2000;15(10):1562-1574. doi: 10.1093/ndt/15.10.1562

38. Zecher D, van Rooijen N, Rothstein DM et al. An innate response to allogeneic nonself mediated by monocytes. J Immunol 2009;183(12):7810-7816. doi: 10.4049/jimmunol.0902194

39. Oberbarnscheidt MH, Zeng Q, Li Q et al. Non-self recognition by monocytes initiates allograft rejection. J Clin Invest 2014;124(8):3579-3589. doi: 10.1172/JCI74370

40. Carlin LM, Stamatiades EG, Auffray C et al. Nr4a1-dependent Ly6C(low) monocytes monitor endothelial cells and orchestrate their disposal. Cell 2013;153(2):362-375. doi: 10.1016/j.cell.2013.03.010

41. Devi S, Li A, Westhorpe CL et al. Multiphoton imaging reveals a new leukocyte recruitment paradigm in the glomerulus. Nat Med 2013;19(1):107-112. doi: 10.1038/nm.3024

42. Finsterbusch M, Hall P, Li A et al. Patrolling monocytes promote intravascular neutrophil activation and glomerular injury in the acutely inflamed glomerulus. Proc Natl Acad Sci U S A 2016;113(35):E5172-5181. doi: 10.1073/pnas.1606253113

43. Imhof BA, Jemelin S, Emre Y. Toll-like receptors elicit different recruitment kinetics of monocytes and neutrophils in mouse acute inflammation. Eur J Immunol 2017; 47(6):1002-1008. doi: 10.1002/eji.201746983

44. Vereyken EJ, Kraaij MD, Baan CC et al. A shift towards pro-inflammatory CD16+ monocyte subsets with preserved cytokine production potential after kidney transplantation. PLoS One 2013;8(7):e70152. doi: 10.1371/journal.pone.0070152

45. Nakatani K, Yoshimoto S, Iwano M et al. Fractalkine expression and CD16+ monocyte accumulation in glomerular lesions: association with their severity and diversity in lupus models. Am J Physiol Renal Physiol 2010;299(1):F207-F216. doi: 10.1152/ajprenal.00482.2009

46. Cros J, Cagnard N, Woollard K et al. Human CD14dim monocytes patrol and sense nucleic acids and viruses via TLR7 and TLR8 receptors. Immunity 2010;33(3):375-386. doi: 10.1016/j.immuni.2010.08.012

47. Smyth LA, Meader L, Xiao F et al. Constitutive expression of the anti-apoptotic Bcl-2 family member A1 in murine endothelial cells leads to transplant tolerance. Clin Exp Immunol 2017;188(2):219-225. doi: 10.1111/cei.12931.

48. Fuss A, Hope CM, Deayton S et al. C4d-negative antibodymediated rejection with high anti-angiotensin II type I receptor antibodies in absence of donor-specific antibodies. Nephrology 2015;20:467–473. doi:10.1111/nep.12441

49. Reinsmoen NL, Lai CH, Heidecke H et al. Anti-angiotensin type 1 receptor antibodies associated with antibody mediated rejection in donor HLA antibody negative patients. Transplantation 2010;90(12):1473-1477. doi: 10.1097/TP.0b013e3181fd97f1

50. Dragun D, Muüller DN, Braäsen JH et al. Angiotensin II type 1-receptor activating antibodies in renal-allograft rejection. N Engl J Med 2005;352(6):558–569. doi: 10.1056/NEJMoa035717.

51. Giral M, Foucher Y, Dufay A et al. Pretransplant sensitization against angiotensin II type 1 receptor is a risk factor for acute rejection and graft loss. Am J Transplant 2013;13(10):2567-2576. doi: 10.1111/ajt.12397

52. Banasik M, Boratynska M, Koscielska-Kasprzak K et al. The impact of non-HLA antibodies directed against endothelin-1 type A receptors (ETAR) on early renal transplant outcomes. Transplant Immunol 2014;30:24–29. doi: 10.1016/j.trim.2013.10.007

53. Jackson AM, Sigdel TK, Delville M et al. Endothelial cell antibodies associated with novel targets and increased rejection. J Am Soc Nephrol 2015;26(5):1161-1171. doi: 10.1681/ASN.2013121277

54. Cardinal H, Dieudé M, Brassard N et al. Antiperlecan antibodies are novel accelerators of immune-mediated vascular injury. Am J Transplant 2013;13(4):861-874. doi: 10.1111/ajt.12168.

55. Yamani MH, Cook DJ, Tuzcu EM et al. Systemic up regulation of angiotensin II type 1 receptor in cardiac donors with spontaneous intracerebral hemorrhage. Am J Transplant 2004;4(7):1097-1102. doi: 10.1111/j.1600-6143.2004.00463.x

56. Lukitsch I, Kehr J, Chaykovska L et al. Renal ischemia and transplantation predispose to vascular constriction mediated by angiotensin II type 1 receptor-activating antibodies. Transplantation 2012;94(1):8-13. doi: 10.1097/TP.0b013e3182529bb7

57. Buzas EI, György B, Nagy G et al. Emerging role of extracellular vesicles in inflammatory diseases. Nat Rev Rheumatol 2014;10(6):356-364. doi: 10.1038/nrrheum.2014

58. Dieude M, Bell C, Turgeon J et al. The 20S proteasome core, active within apoptotic exosome-like vesicles, induces autoantibody production and accelerates rejection. Sci Transl Med 2015;16;7(318):318ra200. doi: 10.1126/scitranslmed.aac9816

59. Kreisel D, Krupnick AS, Gelman AE et al. Non-hematopoietic allograft cells directly activate CD8+ T cells and trigger acute rejection: an alternative mechanism of allorecognition. Nat Med 2002;8(3):233-239. doi:10.1038/nm0302-233

60. Ishii D, Rosenblum JM, Nozaki T et al. Novel CD8 T cell alloreactivities in CCR5-deficient recipients of class II MHC disparate kidney grafts. J Immunol 2014;193(7):3816-3824. doi: 10.4049/jimmunol.1303256.

61. Banasik M, Boratynska M, Koscielska-Kasprzak K et al. The impact of non-HLA antibodies directed against endothelin-1 type A receptors (ETAR) on early renal transplant outcomes. Transplant Immunol 2014;30:24–29. doi: 10.1016/j.trim.2013.10.007

62. Hiemann NE, Meyer R, Wellnhofer E et al. Non-HLA antibodies targeting vascular receptors enhance alloimmune response and microvasculopathy after heart transplantation. Transplantation 2012;15;94(9):919-924. doi: 10.1097/TP.0b013e3182692ad2

63. Giral M1, Foucher Y, Dufay A et al. Pretransplant sensitization against angiotensin II type 1 receptor is a risk factor for acute rejection and graft loss. Am J Transplant 2013;13(10):2567-2576. doi: 10.1111/ajt.12397

64. Thaunat O, Graff-Dubois S, Brouard S et al. Immune responses elicited in tertiary lymphoid tissues display distinctive features. PLoS One 2010;5(6):e11398. doi: 10.1371/journal.pone.0011398

65. Thaunat O, Patey N, Caligiuri G et al. Chronic rejection triggers the development of an aggressive intragraft immune response through recapitulation of lymphoid organogenesis. J Immunol 2010;185(1):717-728. doi: 10.4049/jimmunol.0903589

66. Adeyi OA, Girnita AL, Howe J et al. Serum analysis after transplant nephrectomy reveals restricted antibody specificity patterns against structurally defined HLA class I mismatches. Transpl Immunol 2005; 14(1): 53-62. doi: 10.1016/j.trim.2005.01.001

67. Del Bello A, Congy-Jovilet N, Sallusto F et al. Donorspecific antibodies after ceasing immunosuppressive therapy, with or without an allograft nephrectomy. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7(8): 1310–1319. doi: 10.2215/CJN.00260112

68. Marrari M, Duquesnoy RJ. Detection of donor-specific HLA antibodies before and after removal of a rejected kidney transplant. TransplImmunol 2010;22(3-4):105-109. doi: 10.1016/j.trim.2009.12.005


Для цитирования:


Храброва М.С., Мухаметдинова А.О., Набоков А.В., Грене Х., Клим Ф., Добронравов В.А. СУБПОПУЛЯЦИИ ИММУННЫХ КЛЕТОК ПРИ ГЛОМЕРУЛИТЕ АЛЛОГРАФТА ПОЧКИ: СОСТАВ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ. Нефрология. 2017;21(6):29-38. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-29-38

For citation:


Khrabrova M.S., Mukhametdinova A.O., Nabokow A.V., Gröne H., Kliem V., Dobronravov V.A. IMMUNE CELL SUBPOPULATIONS IN KIDNEY ALLOGRAFT GLOMERULITIS: COMPOSITION AND PROGNOSTIC SIGNIFICANCE. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(6):29-38. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-29-38

Просмотров: 153


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)