AL-амилоидоз

ОПРЕДЕЛЕНИЕ: AL-амилоидоз развивается в результате внеклеточного отложения фибрилл, образованных моноклональными легкими цепями иммуноглобулинов (наиболее часто легкие цепи лямбда-типа), секретируемых небольшим клоном плазматических клеток. У большинства пациентов имеются признаки моноклональной гаммапатии неопределенного значения или индолентной миеломы, в то же время нетипично сочетание AL-амилоидоза с множественной миеломой или другими вариантами В-лимфопролиферативной дискразии. Ключевым событием в развитии AL-амилоидоза является изменение вторичной или третичной структуры аномальных моноклональных легких цепей, что приводит к нестабильности их конформации, в результате чего образуется своеобразная пространственная ориентация молекулы - кросс-р-складчатая структура, которая и лежит в основе формирования амилоидных фибрилл. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ: AL-амилоидоз является наиболее распространенным типом системного амилоидоза. Заболеваемость в развитых странах составляет 9 случаев на 1 млн населения в год. Средний возраст больных на момент диагностики 65 лет. Доля пациентов моложе 50 лет менее 10%. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА: клинические проявления разнообразны из-за вовлечения в патологический процесс многих органов. Наиболее распространенными симптомами являются слабость и одышка, которые не являются специфическими и могут быть причиной поздней диагностики заболевания. Клинические проявления поражения почек являются наиболее частыми, представлены у 2/3 пациентов и характеризуются наличием выраженной протеинурии с развитием нефротического синдрома и снижением функции почек у 50% пациентов. Поражение сердца, присутствующее на момент диагностики более чем в половине случаев, приводит к развитию рестриктивной кардиомиопатии, которая является наиболее серьезным осложнением заболевания и определяет прогноз. ДИАГНОСТИКА: диагностика основывается на морфологическом обнаружении в биоптатах тканей амилоида, дающего при окрашивании конго красным положительную реакцию, в сочетании с наличием яблочно-зеленого свечения этих участков при микроскопии в поляризованном свете, что обусловлено феноменом двойного лучепреломления, а также в сочетании с наличием положительной реакции с антителами к легким цепям иммуноглобулина при иммуногистохимическом и/или иммунофлюоресцентном исследовании. В связи с системным характером заболевания необходимо рассматривать возможность выполнения неинвазивной биопсии, такой как биопсия подкожной жировой клетчатки, перед выполнением биопсии пораженного органа с целью уменьшения риска развития осложнений в виде кровотечения. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА: системный AL-амилоидоз следует дифференцировать от других заболеваний, связанных с отложением моноклональных легких цепей, а также от других типов системного амилоидоза. Когда при патоморфологическом исследовании не удается определить тип амилоида, необходимо выполнение генетического исследования для диагностики семейных форм. ЛЕЧЕНИЕ: в основе лечения AL-амилоидоза лежит химиотерапия, направленная на борьбу с клоном плазматических клеток, синтезирующих амилоидогенные легкие цепи. Гематологический ответ должен тщательно мониторироваться при помощи определения концентрации свободных легких цепей в сыворотке. Терапия алкилирующими агентами в сочетании с высокими дозами дексаметазона доказала свою эффективность у 2/3 пациентов и считается терапией первой линии. Новые препараты, используемые при лечении множественной миеломы, находятся на стадии изучения и, похоже, увеличивают частоту гематологического ответа. Необходима также симптоматическая терапия. Отмечено, что обычные методы лечения сердечной недостаточности (в том числе применение блокаторов кальциевых каналов, β-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента) неэффективны или даже опасны у пациентов с амилоидозом сердца. Показана терапия диуретиками. Применение амиодарона или имплантацию кардиостимулятора следует рассматривать у пациентов с нарушения ритма или проводимости. В отдельных случаях для продления жизни пациенту необходима трансплантация сердца и почки. ПРОГНОЗ: выживаемость при AL-амилоидозе зависит от числа органов, вовлеченных в патологический процесс (наличие амилоидоза сердца является важнейшим неблагоприятным прогностическим признаком), тяжести их поражения и гематологического ответа на терапию.

AL-амилоидоз, «первичный» амилоидоз, AL amyloidosis, «Primary» amyloidosis

1. Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med 2003; 349: 583-596

2. Kyle RA, Linos A, Beard CM et al. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmstead County, Minesota, 1950 through 1989. Blood 1992; 79: 1817-1822

3. Gertz MA, Comenzo R, Falk RH et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18-22 April 2004. Am J Hematol 2005; 79: 319-328

4. Gertz MA, Merlini G. Definition of organ involvement and response to treatment in AL amyloidosis: an updated consensus opinion. Amyloid 2010; 17(Suppl 1): 48-49

5. Merlini G, Seldin DC, Gertz MA. Amyloidosis: pathogenesis and new therapeutic options. J Clin Oncol 2011; 29: 1924-1933

6. Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases. Semin Hematol 1995; 32: 45-59

7. Obici L, Perfetti V, Palladini G et al. Clinical aspects of systemic amyloid diseases. Biochim Biophys Acta 2005; 1753: 11-22

8. Pinney JH, Lachmann HJ, Bansi L et al. Outcome in renal AL amyloidosis after chemotherapy. J Clin Oncol 2011; 29: 674-681

9. Ekelund L. Radiological findings in renal amyloidosis. Am J Roentgenol 1977; 129: 851-853

10. Selvanayagam JB, Hawkins PN, Paul B et al. Evaluation and management of the cardiac amyloidosis. J Am Coll Cardiol 2007; 207(50): 2101-2110

11. Kappor P, Thenappan T, Singh E et al. Cardiac amyloidosis: a practical approach to diagnosis and management. Am J Med 2011; 124: 1006-1015

12. Dubrey SW, Hawkins PN, Falk RH. Amyloid diseases of the heart: assessment, diagnosis, and referral. Heart 2011; 97: 75-84

13. Loustaud-Ratti VR, Cypierre A, Rousseau A et al. Noninvasive detection of hepatic amyloidosis: FibroScan, a new tool. Amyloid 2011; 18: 19-24

14. Terrier B, Jaccard A, Harousseau JL et al. The clinical spectrum of IgM-related amyloidosis: a French nationwide retrospective study of 72 patients. Medicine 2008, 87: 99-109

15. Kyle RA, Bayrd ED. Amyloidosis: review of 236 cases. Medicine 1975; 54: 271-299

16. Sucker C, Hetzel GR, Grabensee B et al. Amyloidosis and bleeding: pathophysiology, diagnosis, and therapy. Am J Kidney Dis 2006; 47: 947-955

17. Bouma B, Maas C, Hazenberg BP et al. Increased plasmin-alpha2-antiplasmin levels indicate activation of the fibrinolytic system in systemic amyloidoses. J Thromb Haemost 2005; 5: 1139-1142

18. Biewend ML, Menke DM, Calamia KT. The spectrum of localized amyloidosis: a case series of 20 patients and review of the literature. Amyloid 2006; 13: 135-142

19. Paccalin M, Hachulla E, Cazalet C et al. Localized amyloidosis: a survey of 35 French cases. Amyloid 2005; 12: 239-245

20. Perfetti V, Vignarelli MC, Anesi E et al. The degrees of plasma cell clonality and marrow infiltration adversely influence the prognosis of AL amyloidosis patients. Haematologica 1999; 84: 218-221

21. Jaccard A, Moreau P, Leblond V et al. Myelome Autogreffe (MAG) and Intergroupe Francophone du Myelome (IFM) Intergroup: High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. N Engl J Med 2007; 357: 1083-1093

22. Perfetti V, Coluccia AM, Intini D et al. Translocation T(4;14) (p16.3;q32) is a recurrent genetic lesion in primary amyloidosis. Am J Pathol 2001; 158: 1599-1603

23. Lachmann HJ, Gallimore R, Gillmore JD et al. Outcome in systemic AL amyloidosis in relation to changes in concentration of circulating free immunoglobulin light chains following chemotherapy. Br J Haematol 2003; 122: 78-84

24. Serpell LC, Sunde M, Benson MD t al. The protofilament substructure of amyloid fibrils. J Mol Biol 2000; 300: 1033-1039

25. Sunde M, Serpell LC, Bartlam M et al. Common core structure of amyloid fibrils by synchrotron X-ray diffraction. J Mol Biol 1997; 273: 729-739

26. Ozaki S, Abe M, Wolfenbarger D et al. Preferential expression of human λ-light chain variable region subgroups in multiple myeloma, AL amyloidosis, and Waldenstrum’s macroglobulinemia. Clin Immunol Immunopathol 1994; 71: 183-189

27. Perfetti V, Palladini G, Casarini S et al. The repertoire of ŒЄ light chains causing predominant amyloid heart involvement and identification of a preferentially involved germline gene, IGLV1-44. Blood 2012; 119: 144-150

28. Comenzo RL, Zhang X Martinez C et al. The tropism of organ involvement in primary systemic amyloidosis: contributions of Ig V(L) germ line gene use and clonal plasma cell burden. Blood 2001; 98: 714-720

29. Abraham RS, Geyer SM, Price-Troska TL et al. Immunoglobulin light chain variable (V) region genes influence clinical presentation and outcome in light chain-associated amyloidosis (AL). Blood 2003; 101: 3801-3808

30. Palladini G, Lavatelli F, Russo P et al. Circulating amyloidogenic free light chains and serum N-terminal natriuretic peptide type B decrease simultaneously in association with improvement of survival in AL. Blood 2006; 107: 3854-3858

31. Brenner DA, Jain M, Pimentel DR et al. Human amyloidogenic light chains directly impair cardiomyocyte function through an increase in cellular oxidant stress. Circ Res 2004; 94: 1008-1010

32. Shi J, Guan J, Jiang B et al. Amyloidogenic light chains induce cardiomyocyte contractile dysfunction and apoptosis via a non-canonical p38alpha MAPK pathway. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107: 4188-4193

33. Libbey CA, Skinner M, Cohen AS. Use of abdominal fat tissue aspirate in the diagnosis of systemic amyloidosis. Arch Intern Med 1983; 143: 1549-1552

34. Ansari-Lari MA, Ali SZ. Fine-needle aspiration of abdominal fat pad for amyloid detection: a clinical useful test? Diagn Cytopathol 2004; 30: 178-181

35. Hachulla E, Grateau G. Diagnostic tools for amyloidosis. Joint Bone Spine 2002; 69: 538-545

36. Moumas E, Desport E, Lacombe C et al. Systemic AL amyloidosis with renal involvement in a region of Western France. Amyloid 2010; 17(Suppl 1): 151

37. Picken MM. New insights into systemic amyloidosis: the importance of diagnosis of specific type. Curr Opin Nephrol Hypertens 2007; 16: 196-203

38. Picken MM. Amyloidosis-where are we now and where are we heading? Arch Pathol Lab Med 2010; 134: 545-551

39. Touchard G. Ultrastructural pattern and classification of renal monoclonal immunoglobulin deposits. In Monoclonal gammopathies and the kidney. Edited by Touchard G, Aucouturier P, Hermine O, Ronco P. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers; 2003:95-117

40. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2006; 354: 1362-1369

41. Veeramachaneni R, Gu X, Herrera GA. Atypical amyloidosis: diagnostic challenges and the role of immunoelectron microscopy in diagnosis. Ultrastruct Pathol 2004; 28: 75-82

42. Vrana JA, Gamez JD, Madden BJ et al. Classification of amyloidosis by laser microdissection and mass spectrometry-based proteomic analysis in clinical biopsy specimens. Blood 2009; 114: 4957-4959

43. Al-Zahrani GB, Bellavia D, Pellikka PA et al. Doppler myocardial imaging compared to standard two-dimensional and Doppler echocardiography for assessment of diastolic function in patients with systemic amyloidosis. J Am Soc Echocardiogr 2009; 22: 290-298

44. Syed IS, Glockner JF, Feng D et al. Role of cardiac magnetic resonance imaging in the detection of cardiac amyloidosis. JACC Cardiovasc Imaging 2010; 3: 155-164

45. Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA. Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a staging system for primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol 2004; 22: 3751-3757

46. Palladini G, Barassi A, Klersy C et al. The combination of high-sensitivity cardiac troponin T (hs-cTnT) at presentation and changes in N-terminal natriuretic peptide type B (NT-proBNP) after chemotherapy best predicts survival in AL amyloidosis. Blood 2010; 116: 3426-3430

47. Kristen AV, Giannitsis E, Lehrke S et al. Assessment of disease severity and outcome in patients with systemic light-chain amyloidosis by the high-sensitivity troponin T assay. Blood 2010; 116:2455-2461

48. Hawkins PN. Hereditary systemic amyloidosis with renal involvement. J Nephrol 2003; 16: 443-448

49. Lin J, Markowitz GS, Valeri AM et al. Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease: the disease spectrum. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 1482-1492

50. Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD et al. Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease: a report of 64 patients from a single institution. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 231-239

51. Preud’homme JL, Cogne M, Bauwens M, et al. Structure of a monoclonal kappa chain of the VkappaIV subgroup in the kidney and plasma cells in light chain deposition disease. J Clin Invest 1991;87: 2186-2190

52. Skinner M, Anderson J, Simms R et al. Treatment of 100 patients with primary amyloidosis: a randomized trial of melphalan, prednisone, and colchicine versus colchicine only. Am J Med 1996; 100: 290-298

53. Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR et al. A trial of three regimens for primary amyloidosis: colchicine alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone, and colchicine. N Engl J Med 1997; 336: 1202-1207

54. Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC et al. High-dose melphalan and autologous stem-cell transplantation in patients with AL amyloidosis: an 8-year study. Ann Intern Med 2004; 140: 85-93

55. Sanchorawala V, Skinner M, Quillen K et al. Long-term outcome of patients with AL amyloidosis treated with high-dose melphalan an stem-cell transplantation. Blood 2007; 110: 3561-3563

56. Schonland SO, Bochtler T, Perz J et al. Results of two consecutive phase II trials of patients with systemic AL amyloidosis treated with high-dose melphalan after induction and mobilization chemotherapy [12th international symposium on amyloidosis abstracts]. Amyloid 2010; 17: 80-81

57. Cibeira MT, Sanchorawala V, Seldin DC et al. Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: long-term results in a series of 421 patients. Blood 2011; 118: 4346-4352

58. Madan S, Kumar SK, Dispenzieri A et al. High-dose melphalan and peripheral blood stem cell transplantation for light-chain amyloidosis with cardiac involvement. Blood 2012; 119: 1117-1122

59. Vesole DH, Purez WS, Akasheh M et al. Plasma Cell Disorders Working Committee of the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. High-dose therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation for patients with primary systemic amyloidosis: a Center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. Mayo Clin Proc 2006; 81: 880-888

60. Goodman HJ, Gillmore JD, Lachmann HJ et al. Outcome of autologous stem cell transplantation for AL amyloidosis n the UK. Br J Haematol 2006; 134: 417-425

61. Palladini G, Perfetti V, Obici L et al. Association of melphalan and high-dose dexamethasone is effective and well tolerated in patients with AL (primary) amyloidosis who are ineligible for stem cell transplantation. Blood 2004; 103: 2936-2938

62. Wechalekar AD, Goodman HJ, Lachmann HJ et al. Safety and efficacy of risk-adapted cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone in systemic AL amyloidosis. Blood 2007; 109: 457-464

63. Moreau P, Jaccard A, Benboubker L et al. Lenalidomide in combination with melphalan and dexamethasone in patients with newly diagnosed AL amyloidosis: a multicenter phase 1/2 dose-escalation study. Blood 2010; 116: 4777-4782

64. Kastritis E, Wechalekar AD, Dimopoulos MA et al. Bortezomib with or without dexamethasone in primary systemic (light chain) amyloidosis. J Clin Oncol 2010; 28: 1031-1037

65. Reece DE, Sanchorawala V, Hegenbart U et al. Weekly and twice-weekly bortezomib in patients with systemic AL amyloidosis: results of a phase 1 dose-escalation study. Blood 2009; 114: 1489-1497

66. Mikhael JR, Schuster SR, Jimenez-Zepeda VH et al. Cyclophosphamide-bortezomib-dexamethasone (CYBORD) produces rapid and complete hematological response in patients with AL amyloidosis. Blood 2012; 119: 4398-4389

67. Venner CP, Lane T, Foard D et al. Cyclophosphamide, bortezomib and dexamethasone therapy in AL amyloidosis is associated with high clonal response rates and prolonged progression free survival. Blood 2012; 119: 4387-Inday

68. Comenzo RL, Vosburgh E, Simms RW et al. Dose-intensive melphalan with blood stem cell support for the treatment of AL amyloidosis: one-year follow-up in five patients. Blood 1996; 88: 2801-2806

69. Comenzo RL, Vosburgh E, Falk RH et al. Dose-intensive melphalan with blood stem-cell support for the treatment of AL (amyloid light-chain) amyloidosis: survival and responses in 25 patients. Blood 1998; 91: 3662-3670

70. Landau H, Hassoun H, Bello C et al. Consolidation with bortezomib and dexamethasone following risk-adapted melphalan and stem cell transplant in systemic AL amyloidosis. Amyloid 2011, 18(Suppl 1): 130-131

71. Dispenzieri A, Lacy MQ, Kyle RA et al. Eligibility for hematopoietic stem-cell transplantation for primary systemic amyloidosis is a favorable prognostic factor for survival. J Clin Oncol 2001; 19: 3350-3356

72. Lebovic D, Hoffman J, Levine BM et al. Predictors of survival in patients with systemic light-chain amyloidosis and cardiac involvement initially ineligible for stem cell transplantation and treated with oral melphalan and dexamethasone. Br J Haematol 2008;143: 369-373

73. Gertz MA, Lacy MQ, Lust JA et al. Long-term risk of myelodysplasia in melphalan-treated patients with immunoglobulin light-chain amyloidosis. Haematologica 2008; 93: 1402-1406

74. Gertz MA, Hayman SR, Buadi FK. Transplantation for IgM amyloidosis and IgM myeloma. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9: 77-79

75. Sanchorawala V, Wright DG, Rosenzweig M et al. Lenalidomide and dexamethasone in the treatment of AL amyloidosis: results of a phase 2 trial. Blood 2007; 109: 492-496

76. Dispenzieri A, Lacy MQ, Zeldenrust SR t al. The activity of lenalidomide with or without dexamethasone in patients with primary systemic amyloidosis. Blood 2007; 109: 465-470

77. Kastritis E, Anagnostopoulos A, Roussou M et al. Treatment of light chain (AL) amyloidosis with the combination of bortezomib and dexamethasone. Haematologica 2007; 92: 1351-1358

78. Wechalekar AD, Lachmann HJ, Offer M et al. Efficacy of bortezomib in systemic AL amyloidosis with relapsed/refractory clonal disease. Haematologica 2008; 93: 295-298

79. Lamm W, Willenbacher W, Lang A et al. Efficacy of the combination of bortezomib and dexamethasone in systemic AL amyloidosis. Ann Hematol 2011; 90: 201-206

80. Zonder JA SV, Snyder RM, Matous J et al. Melphalan and dexamethasone plus bortezomib induces hematologic and organ responses in AL-amyloidosis with tolerable neurotoxicity. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009; 114: 746

81. Tirzaman O, Wahner-Roedler DL, Malek RS et al. Primary localized amyloidosis ofthe urinary bladder: a case series of 31 patients. Mayo Clin Proc 2000; 75: 1264-1268

82. Sattianayagam PT, Gibbs SD, Pinney JH et al. Solid organ transplantation in AL amyloidosis. Am J Transplant 2010; 10: 2124-2131

83. Mignot A, Varnous S, Redonnet M et al. Heart transplantation in systemic (AL) amyloidosis: a retrospective study of eight French patients. Arch Cardiovasc Dis 2008; 101: 523-532

84. Herrmann SM, Gertz MA, Stegall MD et al. Long-term outcomes of patients with light chain amyloidosis (AL) after renal transplantation with or without stem cell transplantation. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 2032-2036

85. Bridoux F, Ronco P, Gillmore J, Fermand JP. Renal transplantation in light chain amyloidosis: coming out of the cupboard. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 1766-1768

86. Guidelines Working Group of UK Myeloma Forum: British Commitee for Standards in Haematology, British Society for Haematology. Guidelines on the diagnosis and management of AL amyloidosis. Br J Haematol 2004; 125: 681-700

87. Pardanani A, Witzig TE, Schroeder G et al. Circulating peripheral blood plasma cells as a prognostic indicator in patients with primary systemic amyloidosis. Blood 2003; 101: 827-830

88. Hasserjian RP, Goodman HJB, Lachmann HJ et al. Bone marrow findings correlate with clinical outcome in systemic AL amyloidosis. Histopathology 2007; 50: 567-573

89. Pepys MB, Herbert J, Hutchinson WL et al. Targeted pharmacological depletion of serum amyloid P component for treatment of human amyloidosis. Nature 2002; 417: 254-259

90. Bodin K, Ellmerich S, Kahan MC et al. Antibodies to human serum amyloid P component eliminate visceral amyloid deposits. Nature 2010; 468: 93-97