Preview

Нефрология

Расширенный поиск

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЛИПОКАЛИНА-2, АССОЦИИРОВАННОГО С НЕЙТРОФИЛЬНОЙ ЖЕЛАТИНАЗОЙ, У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-50-56

Полный текст:

Аннотация

Совершенствование методов диагностики и прогнозирования хронической болезни почек связано с выявлением и изучением новых биомаркеров, не зависящих от фильтрационной  функции почек. В обзоре литературы представлены данные по изучению роли липокалина-2,  ассоциированного с нейтрофильной желатиназой, в диагностике, оценке степени выраженности и темпов прогрессирования хронической болезни почек как у взрослых, так и у детей.

Для цитирования:


Еремеева А.В., Длин В.В., Корсунский А.А., Зайкова Н.М., Бондаренко Е.Д. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЛИПОКАЛИНА-2, АССОЦИИРОВАННОГО С НЕЙТРОФИЛЬНОЙ ЖЕЛАТИНАЗОЙ, У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). Нефрология. 2018;22(4):50-56. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-50-56

For citation:


Eremeeva A.V., Dlin V.V., Korsunsky A.A., Zaikova N.M., Bondarenko E.D. CLINICAL SIGNIFICANCE OF DETERMINATION OF LIPOCALIN-2 ASSOCIATED WITH NEUTROPHILIC GELATINASE IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE (LITERATURE REVIEW). Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(4):50-56. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-50-56

Выявление хронической болезни почек (ХБП), особенно в декомпенсированной стадии, не вы­зывает затруднений. Важно своевременно выя­вить начальные признаки хронической болезни почек и правильно распознать ее, особенно при латентном течении. Нередко у ряда пациентов наблюдается многолетнее бессимптомное тече­ние ХБП. На сегодняшний день для диагности­ки ХБП используются два основных показателя: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/ мин/1,73 м2 в течение 3 мес или более) и соотно­шение альбуминурия/креатининурия > 30 мг/г в 2 из 3 порций мочи. Но концентрация креатинина в крови не может служить идеальным маркером патологии почек, так как уровень креатинина ва­рьирует в зависимости от многих неренальных факторов. Поэтому по настоящее время задачей многих исследований является поиск простого и точного способа ранней диагностики ХБП.

Один из маркеров, которые исследуются с данной целью, липокалин-2, также известный как нейтрофил-желатиназа ассоциированный липокалин (NGAL), 24р3, р25, ингибитор сти­мулирующего миграцию фактора, человеческий нейтрофильный липокалин, сидерокалин или утерокалин - это секретируемый гликопротеин с молекулярной массой 25 ^a, кодируемый геном, расположенным в хромосомном локусе 9q34.

Липокалин-2 был изначально идентифициро­ван как секретируемый из человеческих нейтрофилов протеин [1]. Относясь к тому же суперсе­мейству, что и протеины, связывающие жирные кислоты и ретинол, NGAL-2 обладает способ­ностью к связыванию маленьких гидрофобных молекул [2]. Липокалин-2 также имеет лиганд- связывающую полость, что может объяснить его взаимодействие с протеинами бактерий и млеко­питающих, называемыми сидерофорами. Сидерофоры - это низкомолекулярные протеины, проду­цируемые микроорганизмами (включая бактерии и грибы), которые специфически связываются с комплексонами железа [3].

Липокалин-2 вырабатывается во многих тканях, включая матку [4], иммунные клетки [5], печень, се­лезенку, почки у мышей [6], костный мозг, а также в тканях, подвергающихся воздействию микроорга­низмов [7]. Недавно обнаружилось, что липокалин также вырабатывается в хондроцитах [8], хотя, со­гласно некоторым исследованиям, основным источ­ником считается белая жировая ткань [9].

NGAL вовлекается в такие процессы, как апоптоз гемопоэтических клеток [10], транспорт жирных кислот [2] и железа [11], модулирование воспаления [7] и метаболический гомеостаз [9]. Более того, липокалин также является звеном па­тогенеза метаболических нарушений из-за его эф­фектов на воспаление [12].

Липокалин-2 описывают как новый компонент врожденной иммунной системы и острофазового ответа на инфекцию. Во время течения инфек­ционного процесса бактерии получают большую часть железа, необходимого им для роста, от хозя­ина, синтезируя сидерофоры, которые улавливают железо и транспортируют его в патоген. Одним из таких сидерофоров является энтеробактин, про­дуцируемый грамотрицательными бактериями (такими как Escherichia coli, Klebsiella или Salmo­nella spp.). NGAL связывается с энтеробактином как в железосвязанной, так и в свободной форме, и транспортирует его через NGAL-2 рецептор (24p3R) в клетки млекопитающего, в которых же­лезо запасается. Для роста бактериям требуется железо, следовательно, путем истощения запасов железа липокалин-2 подавляет бактериальный рост (т.е. оказывает бактериостатическое дей­ствие) [3]. Это является основополагающим во врожденном иммунном ответе на бактериальную инфекцию. При столкновении с инвазивными бактериями Toll-подобные рецепторы на иммун­ных клетках стимулируют транскрипцию, транс­ляцию и секрецию липокалина-2; секретируемый NGAL затем ограничивает рост бактерий путем секвестрации сидерофоров [13].

Интересно, что NGAL влияет не только на доставку микробного железа, но и на гомеостаз железа у хозяина. Это, скорее всего, обусловле­но связыванием 2,5-DHBA (2,5-дигидроксибензойной кислоты), недавно идентифицированного сидерофора млекопитающих, который затем с по­мощью липокалина может перекачивать железо через клеточные мембраны [3, 14, 15].

Липокалин-2 не только защищает от бактери­ального сепсиса, но также регулирует экспрессию провоспалительных цитокинов хозяина путем ограничения железоопосредованного окислитель­ного стресса. Небольшой размер и простая струк­тура могут сделать липокалин пригодным для лечения сепсиса [16]. Кроме того, липокалин-2 оказывает противопаразитарное действие, спо­собствуя врожденному и приобретенному иммун­ному ответу на малярийную инфекцию на стадии размножения паразитов в крови [17].

Сывороточный липокалин (s-NGAL) и липокалин мочи (u-NGAL) определяются как ранние био­маркеры острого почечного повреждения (ОПП) [18, 19]. ОПП все чаще признается прелюдией к хронической болезни почек (ХБП) [20]. В экспери­ментальном исследовании на крысах было обнару­жено, что на фоне воспалительного процесса и им­мунной активности, вовлеченных в патогенез ХБП, уровень NGAL повышается, что может указывать на то, что липокалин может быть ценным биомар­кером ХБП, развивающейся после ОПП [21, 22]. Кроме того, согласно недавним исследованиям, NGAL может являться медиатором прогрессиро­вания ХБП [23]. Те же исследователи в ретроспек­тивном клиническом исследовании, связанном с аутосомно-доминантным поликистозом почек, об­наружили, что повышение u-NGAL было особенно заметно у тех пациентов, у которых ХБП быстрее прогрессировала до последней стадии.

NGAL при хронической болезни почек

По данным ряда исследований известно, что у пациентов с хронической болезнью почек уровни s-NGAL коррелируют с тяжестью ХБП.

Так, при !наблюдении 92 недиабетических паци­ентов, страдающих |ХБП С2-4, было обнаруже­но следующее: уровни s-NGAL коррелировали с сывороточным креатинином, с концентрацией u-NGAL, с гемоглобином, с гематокритом, с ко­личеством лейкоцитов, со скоростью клубочко­вой фильтрации (СКФ), с уровнями цистатина С, в то время как уровни u-NGAL коррелировали с возрастом, гемоглобином, гематокритом, коли­чеством лейкоцитов, СКФ и концентрацией ци­статина С в крови [24].

В ходе одного из исследований его авторы на­блюдали 96 пациентов (средний возраст 57 лет), имевших ХБП разной этиологии. Исходные сред­ние значения СКФ у этих пациентов составляли 15 мл/мин/1,73 м2 или выше. Согласно получен­ным результатам, уровни u-NGAL и s-NGAL не­зависимо от других параметров имели сильную связь со значениями СКФ. При этом уровни s-NGAL составляли 515,4 нг/мл, в контрольной группе (14 здоровых человек) - 35,4 нг/мл. Уров­ни u-NGAL - 195,6 и 6,6 нг/мл соответственно. За 18,5 мес наблюдения у 31 пациента (32%) за­фиксировано прогрессирование заболевания, в некоторых случаях приведшее к терминальной почечной недостаточности. У пациентов с ис­ходными уровнями s-NGAL выше 435 нг/мл за­болевания прогрессировали быстрее, чем у тех, у кого уровни s-NGAL были ниже. У пациентов с исходными уровнями u-NGAL выше 231 нг/ мл прогрессирование заболеваний происходило быстрее, чем у больных с более низкими концен­трациями u-NGAL. Анализ полученных данных показал, что уровни NGAL предсказывают высо­кий риск прогрессирования ХБП независимо от СКФ и возраста пациентов. Увеличение уровня u-NGAL на 10 нг/мл связано с увеличениемриска прогрессирования |ХБП на 3%, а при повыше­нии s-NGAL на 10 нг/мл этот риск возрастает на 2%. Считается, что у пациентов с ХБП уровни NGAL тесным образом отражают наличие по­чечных нарушений и являются показательным и независимым маркером прогрессирования ХБП [25], в том числе при таких заболеваниях, как до­минантный 1аутосомный поликистоз почек (при котором уровни u-NGAL коррелируют с СКФ и тяжестью кистозного заболевания) [26] и IgA- нефропатия [27].

Так, у 45 детей с ХБП в результате почечной дисплазии, обструктивной уропатии, гломеру­лярных и кистозных болезней почек концентра­ция NGAL в плазме коррелировала со скоростью клубочковой фильтрации [28]. В другом исследовании у пациентов с ХБП в результате гломерулонефрита средняя концентрация NGAL в моче была выше, чем в контрольной группе [29].

Довольно красноречивым является исследова­ние, в ходе которого уровни s-NGAL и Iu-NGAL изучались у педиатрических пациентов со сле­дующими заболевания:

  • ренальная !дисфункция (СКФ < 90 мл/ мин/1,73 м2;
  • пролиферативный гломерулоферит;
  • стероид-резистентный нефротический син­дром;
  • стероид-чувствительный нефротический синдром;
  • тубулярная дисфункция.

Получены данные уровней u-NGAL, соглас­но которым отмечалось их повышение во всех группах заболеваний, за исключением случаев ремиссии стероид-чувствительного нефротиче­ского синдрома. Повышенные уровни s-NGAL наблюдались только в группе с ренальной дис­функцией. Уровни u-NGAL и s-NGAL имели отрицательную корреляционную (зависимость с СКФ при всех исследованных заболеваниях. У пациентов с протеинурией уровни u-NGAL коррелировали с ее выраженностью. Самый высокий уровень u-NGAL был зафиксирован при тубулярной дисфункции. На основании получен­ных результатов был сделан вывод, что уровни u-NGAL - лучший биомаркер хронической болез­ни почек, чем уровни s-NGAL [30].

NGAL при ХБП, связанной с гломерулонефритом и нефротическим синдромом

Известно, что уровень NGAL в крови отражает наличие интерстициального фиброза и изменения базальной мембраны клеток тубулярного эпите­лия, а уровень NGAL в моче - показатель дистро­фии эпителия канальцев у пациентов с различны­ми формами хронического гломерулонефрита [31]. У пациентов с ХБП, связанными с обострением хронического гломерулонефрита, уровни u-NGAL повышены и коррелируют с уровнями сывороточ­ного креатинина, СКФ и протеинурией [32].

Персистирующая протеинурия - не только признак почечного повреждения, которое !мо­жет быть вызвано различными факторами, но и частая причина канальцевых повреждений, при­водящих к хронической почечной недостаточно­сти. Однако долгое время оставалось неясным, связаны ли уровни NGAL с тяжестью протеинурии и можно ли использовать уровни u-NGAL для прогнозирования ответа на терапию. С це­лью выяснения корреляции было проведено исследование, в ходе которого уровни u-NGAL измерялись у 43 больных с макропротеинурией, имевших гломеруломерулярную патологию (IgA- нефропатия, волчаночный нефрит, фокально­сегментарный гломерулонефрит, болезнь мини­мальных изменений и мембранозную нефропа­тию) до начала лечения и через 12 мес от начала терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и/или иммуномодулирующие препа­раты). Были получены данные, согласно которым уровни u-NGAL до и после проведения терапии имели прямую корреляционную зависимость с тяжестью протеинурии и не коррелировали с из­менением СКФ. Максимальное снижение уровня u-NGAL в среднем до 7,4 нг/мл (1,6-66,1 нг/мл) отмечалось в группе, достигшей полной ремис­сии, и его значение было приближено к таковому в группе сравнения [33].

В одном из проведенных исследований в те­чение 18 мес наблюдали 90 пациентов с ХБП 2-4 стадий, развившейся на фоне первичного хрони­ческого гломерулонефрита. В исследование были включены больные, у которых не менее 5 мес сохранялась стабильная почечная функция. Диа­гностическими критериями первичного хрониче­ского гломерулонефрита были: наличие клубочко­вой протеинурии и/или гематурии на протяжении не менее 1 года, а также исключение вторичного гломерулонефрита или наследственного нефрита. Корреляция u-NGAL с различными параметрами, включавшими в себя сывороточный креатинин, мочевую кислоту и фосфат кальция, показала зна­чительную положительную связь (r=>0,30), в то время как скорость клубочковой фильтрации, об­щий холестерин и сывороточный фосфор показа­ли значимую обратную связь. Базовые уровни u- NGAL равнялись 1,78±2,08 нг/мл у пациентов со 2 стадией ХБП, 3,34±2,74 нг/мл - при 3 стадии и 3,70±0,18 нг/мл при 4. У лиц с прогрессирующей ХБП базовые уровни u-NGAL были существен­но выше (стадия 2 = 3,37±0,20 нг/мл, стадия 3 = 4,98±0,19 нг/мл, стадия 4 = 6,77±0,16 нг/мл), чем у пациентов без прогрессирования заболевания (стадия 2 = 3,09±1,10 нг/мл, стадия 3 = 4,04±1,80 нг/мл, стадия 4 = 4,406±2,13 нг/мл). Чувствитель­ность определения u-NGAL при оценке прогрес­сирования ХБП равнялась 93,08%, а специфич­ность - 71,43% соответственно [34].

В другом исследовании проводили определе­ние уровней липокалина-2 у 55 пациентов в воз­расте от 2 до 17 лет со стероидрезистентным не­фротическим синдромом. В активной стадии бо­лезни находились 18 детей, в стадии ремиссии - 37 (в неполной 15, в полной 22) пациентов. Все пациенты получали иммуносупрессивную тера­пию (преднизолон, сандиммун неорал, селлсепт или их комбинации). СКФ (по формуле Шварца) у всех детей была выше 60 мл/мин. Контрольная группа включала 14 практически здоровых де­тей в возрасте от 3 до 16 лет. В активной стадии стероидрезистентного нефротического синдрома уровень липокалина-2 в крови был выше (57,3 нг/ мл), чем в референтной группе (23 нг/мл). Меж­ду собой группы с протеинурией нефротическо­го уровня, небольшой протеинурией и ее отсут­ствием по содержанию липокалина-2 в крови не различались. Уровни u-NGAL /креатинин были повышены у 77,8% детей в активной стадии, у 62,5% детей - в стадии неполной ремиссии и у 33% - в стадии полной ремиссии. Также уровень u-NGAL/креатинин коррелировал с уровнем про- теинурии в независимости от стадии заболевания. Связи уровня липокалина-2 в крови с протеинурией обнаружено не было [35].

NGAL при ХБП, ассоциированной с артери­альной гипертензией

В настоящее время артериальная гипертензия (АГ) остается одной из ведущих причин про­грессирования нефропатий. Это связано в пер­вую очередь с активацией ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС), основным эф­фектором которой является ангиотензин II (А-II). А-II усиливает пролиферацию мезангиальных, интерстициальных и других клеток паренхимы почек, миграцию макрофагов/моноцитов, вос­палительные процессы, происходит нарастание эндотелиальной дисфункции, жесткости сосу­дов. Как итог, возникает ХБП, которая ухудшает течение уже имеющейся АГ и является одной из основных причин резистентности больных к антигипертензивной терапии [36].

В связи с этим очевидно, что более своевре­менное выявление начальных признаков гипер- тензивной нефропатии позволяет сформулировать принципы ранней, эффективной и безопасной те­рапии пациентов с кардиоренальной патологией и замедляет прогрессирование АГ.

Были проведены ряд многочисленных иссле­дований, в ходе которых выяснили, что определе­ние липокалина при ХБП в результате АГ может быть информативным [37, 38]. Согласно получен­ным данным, уровни NGAL и цистатина С в сы­воротке крови выше при наличии у пациента АГ [39], а увеличение уровня данного маркера в сы­воротке крови и моче происходит при начальной АГ у детей [40].

G. Aksan и соавт. в своем исследовании показали значительное повышение уровня NGAL в сыворот­ке крови у пациентов с АГ и отсутствием сниже­ния артериального давления (АД) в ночные часы, а также у пациентов с нормальными показателями индекса ночного снижения АД по сравнению с кон­трольной группой здоровых лиц. Также была от­мечена корреляция уровня NGAL с уровнем АД по данным суточного мониторирования АД [41].

Таким образом, поскольку на более раннем этапе развития АГ характерно именно тубулоинтерстициальное повреждение почек, маркером которого является u-NGAL, его определение дает ценную прогностическую информацию о раннем начале и развитии в дальнейшем гипертониче­ской нефропатии.

NGAL как маркер ХБП при диабетической нефропатии

У 56 пациентов с сахарным диабетом второго типа (СД 2), распределенных на 3 группы в зави­симости от уровня альбуминурии (нормоальбуми- нурия, микроальбуминурия и макроальбумину­рия) определяли сывороточный и мочевой уров­ни NGAL. Во всех трех группах уровни INGAL в моче и сыворотке были !повышены и имели положительную корреляционную связь с тяже­стью ренальной патологии. Важно, что повыше­ние уровня u-NGAL было выявлено у пациентов с нормоальбуминурией. Уровни NGAL в моче и сыворотке возрастали параллельно с тяжестью патологии и достигали максимума у больных с манифестируемой диабетической нефропатией. Была обнаружена достоверная корреляционная связь между уровнями s-NGAL, u-NGAL и сыво­роточным креатинином, а также между u-NGAL и протеинурией с альбуминурией. На основании полученных данных авторы предположили, что измерение u-NGAL может стать полезным и не­инвазивным методом для обнаружения почечных нарушений у диабетических пациентов и ранней диагностики начинающейся нефропатии [42].

В другом исследовании проводили наблюде­ние за 74 пациентами с |СД 2, которых разделили на три группы (нормо-, микро- и макроальбуми­нурия согласно уровню секреции альбумина в течение 24 ч). Во всех трех группах измерялись уровни s-NGAL, u-NGAL и другие клиниче­ские параметры. Исследование проводилось в течение 12 мес. Через один год повторили из­мерение всех показателей. При анализе данных проведенных измерений было отмечено, что на­блюдается тенденция к повышению u-NGAL, связанная с прогрессированием нормо-, микро- и макроальбуминурии, при этом уровни u-NGAL положительно коррелируют с цистатином С, азо­том мочи, сывороточным креатинином и отри­цательно с СКФ. Уровни s-NGAL отрицательно коррелировали с цистатином С и азотом мочи. Было сделано заключение, что уровни s-NGAL и u-NGAL являются чувствительными предикто­рами прогрессирования диабетической нефропа­тии при СД 2, однако u-NGAL может быть более значимым маркером для оценки степени повреж­дения ренальных функций [43]. S.S. Kim и соавт., по результатам исследования 118 пациентов с са­харным диабетом 2-го типа также установили до­стоверную корреляция между уровнем u-NGAL и микроальбуминурией [44].

u-NGAL и волчаночный нефрит

Проводили наблюдение как среди взрослых пациентов с волчаночным нефритом (медианные уровни u-NGAL составляли 19,3 нг/мл, в кон­трольной группе - 4 нг/мл) [45], так и среди педи­атрических пациентов, у которых были получены аналогичные со взрослыми результаты. Уровни u-NGAL в большей степени коррелировали с тя­жестью заболевания, чем уровни s-NGAL [46].

Недавно опубликованные результаты позволя­ют с уверенностью считать, что измерение уров­ней u-NGAL в динамике позволяет прогнозиро­вать утяжеление волчаночного нефрита у детей, при этом уровни s-NGAL колеблются в широком диапазоне и достоверной корреляции с повыше­нием тяжести ренального заболевания не имеют. Таким образом, u-NGAL можно считать новым маркером тяжести почечной патологии при волчаночном нефрите у детей [46, 47].

Заключение

Традиционно используемые в нефрологии маркеры почечного повреждения, отражающие функциональные изменения паренхимы почек, являются более поздними по отношению к нару­шению структуры нефрона. Данное обстоятель­ство определяет необходимость изучения биомар­керов повреждения почек для более ранней диа­гностики патологических процессов в паренхиме почек. В последние годы часть маркеров, хорошо зарекомендовавших себя для ранней диагностики острого почечного повреждения, к числу которых относится и NGAL, стала применяться для оцен­ки степени выраженности хронического повреж­дения и темпов прогрессирования хронической почечной патологии. На основании полученных результатов исследований можно сделать вы­вод, что определение NGAL в сыворотке крови и моче может быть использовано для уточнения состояния функций почек и оценки выражен­ности тубулоинтерстициальных изменений при развитии хронической болезни почек различной этиологии как у детей, так и у взрослых. Повы­шение уровня NGAL в крови и моче отмечается значительно раньше, чем стандартных маркеров ХБП. Как видно из приведенных данных, иссле­дование u-NGAL позволяет диагностировать по­ражение почек на ранней стадии, что позволит в максимально ранние сроки назначать нефропротективную терапию тем пациентам, которые в ней нуждаются. В свою очередь вовремя начатая и адекватная нефропротекция будет способство­вать замедлению прогрессирования хронической болезни почек. Учитывая простоту и доступность метода определения u-NGAL ряд авторов реко­мендуют его как неинвазивный, доступный в ам­булаторной практике маркер для диагностики и оценки темпов прогрессирования ХБП.

Список литературы

1. Kjeldsen L, Okamoto K, Arito M et al. Identification of neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a novel matrix protein of specific granules in human neutrophils. Blood 1994;83:799–807

2. Chu ST, Lin HJ, Huang HL, Chen YH. The hydrophobic pocket of 24p3 protein from mouse uterine luminal fluid: fatty acid and retinol binding activity and predicted structural similarity to lipocalins. J Pept Res 1998;52:390–397

3. Bao G, Clifton M, Hoette TM et al. Iron traffics in circulation bound to a siderocalin (Ngal)- catechol complex. Nat Chem Biol 2010;6:602–609

4. Xuang HL, Chu ST, Chen YH. Ovarian steroids regulate 24p3 expression in mouse uterus during the natural estrous cycle and the preimplantation period. J Endocrinol 1999;162:11–19

5. Borregaard N, Cowland JB. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin, a siderophore- binding eukaryotic protein. Biometals 2006;19:211–215

6. Aigner F, Maier HT, Schwelberger HG et al. Lipocalin-2 regulates the inflammatory response during ischemia and reperfusion of the transplanted heart. Am J Transplant 2007; 7:779–788

7. Cowland JB, Borregaard N. Molecular characterization and pattern of tissue expression of the gene for neutrophil gelatinaseassociated lipocalin from humans. Genomics 1997; 45:17–23

8. Owen HC, Roberts SJ, Ahmed SF, Farquharson C. Dexamethasone-induced expression of the glucocorticoid response gene lipocalin 2 in chondrocytes. Am J Physiol Endocrinol Metabol 2008; 294:1023–1034

9. Yan QW, Yang Q, Mody N et al. The adipokine lipocalin 2 is regulated by obesity and promotes insulin resistance. Diabetes 2007; 56:2533–2540

10. Devireddy LR, Teodoro JG, Richard FA, Green MR. Induction of apoptosis by a secreted lipocalin that is transcriptionally regulated by IL-3 deprivation. Science 2001; 293:829–834

11. Yang J, Goetz D, Li JY et al. An iron delivery pathway mediated by a lipocalin. Mol Cell 2002;10:1045–1056

12. Gómez R, Conde J, Scotece M et al. What’s new in our understanding of the role of adipokines in rheumatic diseases? Nat Rev Rheumatol 2011;7:528–536

13. Flo TH, Smith KD, Sato S et al. Lipocalin 2 mediates an innate immune response to bacterial infection by sequestrating iron. Nature 2004;432:917–921

14. Devireddy LR, Hart DO, Goetz DH, Green MR. A mammalian siderophore synthesized by an enzyme with a bacterial homolog involved in enterobactin production. Cell 2010;141:1006–1017

15. Nairz M, Haschka D, Demetz E et al. Iron at the interface of immunity and infection. Front Pharmacol 5: 2014:152

16. Srinivasan G, Aitken JD, Zhang B et al. Lipocalin 2 deficiency dysregulates iron homeostasis and exacerbates endotoxininduced sepsis. J Immunol 2012; 189:1911–1919

17. Zhao H, Konishi A, Fujita Y et al. Lipocalin 2 bolsters innate and adaptive immune responses to blood-stage malaria infection by reinforcing host iron metabolism. Cell Host Microbe 2012;12:705–716

18. Mishra J, Ma Q, Prada A et al. Identification of neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury. J Am Soc Nephrol 14 (2003), pp. 2534-2543

19. Dent CL, Ma Q, Dastrala S et al. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin predicts acute kidney injury, morbidity and mortality after pediatric cardiac surgery: a prospective uncontrolled cohort study. Crit Care 11 (2007), p. R127

20. Malyszko J, Bachorzewska-Gajewska H, Sitniewska E et al. Serum neutrophil gelatinase- associated lipocalin as a marker of renal function in non-diabetic patients with stage 2–4 chronic kidney disease. Ren Fail 30 (2008), pp. 625-628

21. Ko GJ, Grigoryev DN, Linfert D et al. Transcriptional analysis of kidneys during repair from AKI reveals possible roles for NGAL and KIM-1 as biomarkers of AKI to CKD transition. Am J Physiol Renal Physiol 298 (2010), pp. F1472-F1483

22. Aghel A, Shrestha K, Mullens W et al. Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in predicting worsening renal function in acute decompensated heart failure. J Card Fail 16 (2010), pp. 49-54

23. Viau A, El Karoui K, Laouari D et al. Lipocalin 2 is essential for chronic kidney disease progression in mice and humans. J Clin Invest 120 (2010), pp. 4065-4076

24. Nickolas TL, Barasch J, Devarajan P. Biomarkers in acute and chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008; 17: 127–132

25. Meldrum KK, Hile K, Meldrum DR et al. Simulated ischemia induced renal tubular cell apoptosis through a nuclear factor-κB dependent mechanism. J Urol 2002; 168: 248–252

26. Mishra J, Mori K, Ma Q et al. Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin: a novel early urinary biomarker for cisplatin nephrotoxicity. Am J Nephrol 2004; 24: 307-315

27. Flo TH, Smith KD, Sato S et al. Lipocalin 2 mediates an innate immune response to bacterial infection by sequestrating iron. Nature 2004; 432: 917–921

28. Mitsnefes M, Kathman T, Mishra J et al. Serum NGAL as a marker of renal function in children with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2007; 22: 101-108

29. Bolignano D, Coppolino G, Campo S et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) is associated with severity of renal disease in proteinuric patients. Nephrol Dial Transpl 2008; 23: 414-416

30. Kwon O, Phillips CL, Molitoris BA. Ischemia induces alterations in actin filaments in renal vascular smooth muscle cells. Am J Physiology Renal Physiology 2002. Vol. 282: 1012–1019

31. Kraydaschenko OV, Abramov AV, Dolinnaya MA. Role of biomarkers in estimation of renal tubulointerstitial tissue damage in patients with chronic glomerulonephritis. Lik Sprava 2015; (3- 4): 61-65

32. Bolignano D, Lacquaniti A, Coppolino G et al. Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin reflects the severity of renal impairment in subjects affected by chronic kidney disease. Kidney Blood Press Res 2008; 31: 255–258

33. Bolignano D, Coppolino G, Lacquaniti A et al. Pathological and prognostic value of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin in macroproteinuric patients with worsening renal function. Kidney Blood Press Res 2008; 31(4):274-279

34. Munna LP, Rekha S, Ravi M et al. Prognostic significance of urinary NGAL in chronic kidney disease. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease 2015; 8; 139- 144

35. Вознесенская ТС, Бершова ТВ, Сергеева ТВ. Липокалин как маркер хронической болезни почек у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом. Российский педиатрический журнал 2013; 5: 20-25 [Voznesenskaya TS, Bershova TV, Sergeeva TV. Lipocalin as a marker of chronic kidney disease in children with steroid- resistant nephrotic syndrome. Rossijskij pediatricheskij zhurnal 2013; 5: 20-25]

36. Миронова СА, Звартау НЭ, Конради АО. Поражение почек при артериальной гипертензии: можем ли мы доверять старым маркерам? Артериальная гипертензия 2016; 22 (6): 536-550 [Mironova SA, Zvartau NEH, Konradi AO. Kidney damage in hypertension: can we trust old markers? Arterial’naya gipertenziya 2016; 22 (6): 536-550]

37. Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Kimura K et al. Urinary fatty acid binding protein in renal disease. Clin Chim Acta 2006; 374 (1-2): 1-7

38. Satoh-Asahara N, Suganami T, Majima T et al. Urinary cystatin C as a potential risk marker for cardiovascular disease and chronic kidney disease in patients with obesity and metabolic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6 (2): 265-273

39. Malyszko J, Bachorzewska-Gajewska H, Malyszko JS et al. Serum neutrophil gelatinase- associated lipocalin as a marker of renal function in hypertensive and normotensive patients with coronary artery disease. Nephrology (Carlton) 2008; 13(2): 153-156

40. Blumczynski A, Soltysiak J, Lipkowska K et al. Hypertensive nephropathy in children – do we diagnose early enough? Blood Press 2012; 21 (4): 233-239

41. Aksan G, Inci S, Nar G et al. Serum neutrophil gelatinaseassociated lipocalin levels in patients with non-dipper hypertension. Clin Invest Med 2015; 38 (2): E53-62

42. Bolignano D, Lacquaniti A, Coppolino G et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as an early biomarker of nephropathy in diabetic patients. Kidney Blood Press Res 2009; 32(2):91-98

43. Yang YH, He XJ, Chen SR et al. Changes of serum and urine neutrophil gelatinase- associated lipocalin in type-2 diabetic patients with nephropathy: one year observational follow-up study. Endocrine 2009;36(1):45-51

44. Kim SS, Song SH, Kim IJ et al. Nonalbuminuric proteinuria as a biomarker for tubular damage in early development of nephropathy with type 2 diabetic patients. Diabetes Metab Res Rev 2014 Nov;30(8):736-741

45. Pitashny M, Schwartz N, Qing X et al. Urinary lipocalin-2 is associated with renal disease activity in human lupus nephritis. Arthritis Rheum 2007; 56(6):1894-903

46. Suzuki M, Wiers KM, Klein-Gitelman MS et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a biomarker of disease activity in pediatric lupus nephritis. Pediatr Nephrol 2008; 23: 403–412

47. Hinze CH, Suzuki M, Klein-Gitelman M et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin is a predictor of the course of global and renal childhood-onset systemic lupus erythematosus disease activity. Arthritis Rheum 2009; 60(9):2772-2781


Об авторах

А. В. Еремеева
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Россия

119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Доц. Еремеева Алина Владимировна, канд. мед. наук, доцент кафедры педиатрии и детских инфекционных болезней Тел.: 8-916-670-14-87



В. В. Длин
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова
Россия

125412, Россия, Москва, ул. Талдомская, д. 2

Проф. Длин Владимир Викторович, д-р мед. наук, заместитель директора по научной работе   Тел.: 8-916-634-34-53



А. А. Корсунский
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Россия

119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Проф. Корсунский Анатолий Александрович, д-р мед. наук, зав. кафедрой педиатрии и детских инфекционных болезней Тел.: 8-495-256-21-62



Н. М. Зайкова
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Россия

119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Зайкова Наталья Михайловна, канд. мед. наук, ассистент кафедры педиатрии и детских инфекционных болезней Тел.: 8-964-529-90-49



Е. Д. Бондаренко
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Россия

119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Бондаренко Елена Дмитриевна, канд. мед. наук, ассистент кафедры педиатрии и детских инфекционных болезней Тел.: 8-916-098-75-63



Для цитирования:


Еремеева А.В., Длин В.В., Корсунский А.А., Зайкова Н.М., Бондаренко Е.Д. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЛИПОКАЛИНА-2, АССОЦИИРОВАННОГО С НЕЙТРОФИЛЬНОЙ ЖЕЛАТИНАЗОЙ, У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). Нефрология. 2018;22(4):50-56. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-50-56

For citation:


Eremeeva A.V., Dlin V.V., Korsunsky A.A., Zaikova N.M., Bondarenko E.D. CLINICAL SIGNIFICANCE OF DETERMINATION OF LIPOCALIN-2 ASSOCIATED WITH NEUTROPHILIC GELATINASE IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE (LITERATURE REVIEW). Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(4):50-56. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-50-56

Просмотров: 198


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)