Preview

Нефрология

Расширенный поиск

УСПЕШНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИММУНОТАКТОИДНОЙ ГЛОМЕРУЛОПАТИИ У ПАЦИЕНТА С МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-86-92

Полный текст:

Аннотация

Случаи иммунотактоидной гломерулопатии (ИТГ) у больных с множественной миеломой (ММ) крайне редки. Мы представляем клиническое наблюдение больной с ММ с секрецией парапротеина Gκ, у которой развились нефротический синдром, макрогематурия и острое повреждение почек. В биоптате почки в гломерулярной базальной мембране выявлены микротрубочки диаметром 19 нм, организованные в пучки. В результате терапии по программе бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон (BorCyDex) была  достигнута полная ремиссия ММ и ИТГ с полным восстановлением функции почек. Методом повторной биопсии была  доказана резорбция депозитов. В последующем больной была  выполнена аутотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток  крови  (ауто-ТГСК). Через 2 года  развился иммунохимический рецидив ММ, признаки нефропатии появились через 4 года  после ауто-ТГСК. В биоптате почки в период рецидива ММ вновь  была  диагностирована ИТГ c толщиной микротрубочек 11–12 нм. Особенностью нашего случая была обильная инфильтрация клубочков лимфоидными клетками с обтурацией просвета капилляров. Мы рассматриваем скопление лимфоидных клеток в просвете капилляров клубочков как особый вариант опухолевого поражения почек при ММ. Лимфоидные клетки  имели признаки плазматизации, в некоторых из них были обнаружены скопления микротрубочек, аналогичных депозитам в почке. Полученные данные подтверждают, что микротрубочки формируются в плазматических клетках, находящихся в просвете клубочковых капилляров, с последующей их миграцией в структуры почки.

Для цитирования:


Рехтина И.Г., Менделеева Л.П., Рыбко Е.В., Повивайтите П.Е. УСПЕШНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИММУНОТАКТОИДНОЙ ГЛОМЕРУЛОПАТИИ У ПАЦИЕНТА С МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ. Нефрология. 2017;21(6):86-92. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-86-92

For citation:


Rekhtina I.G., Mendeleeva L.P., Rybko E.V., Povivaitite P.E. A SUCCESSFUL TREATMENT OF IMMUNOTACTOID GLOMERULOPATHY IN A PATITNT WITH MULTIPLE MYELOMA. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(6):86-92. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-86-92

ВВЕДЕНИЕ

Иммунотактоидная гломерулопатия (ИТГ) - крайне редкая патология, выявляемая всего в 0,06% нефробиоптатов [1]. Заболевание харак­теризуется нефропатией с формированием в гло­мерулярной базальной мембране (ГБМ) и мезангиуме микротубулярных депозитов 9-45 мм в диаметре, негативных при окраске конго крас­ным, сформированных в параллельные пучки. При этом криоглобулинемия и системная красная волчанка отсутствуют [2]. Основные клинические проявления - протеинурия (обычно нефротиче­ского уровня), гематурия, острое повреждение по­чек в виде повышения концентрации креатинина в сыворотке крови и артериальная гипертензия, притом, что основным проявлением заболевания является нефропатия, крайне редко в процесс мо­гут вовлекаться и другие органы [2, 3].

У 63-86% больных с ИТГ выявляют монокло­нальную секрецию. Методом иммунофлюоресцен­ции, а также масс спектрометрии у 87% больных с ИТГ был доказан моноклональный состав депо­зитов с преобладанием (в 61% случаев) в1-типа парапротеина [1, 2, 4, 5]. Отмечено сочетание ИТГ с хроническим лимфолейкозом/лимфомой из ма­лых лимфоцитов, лимфомой из клеток мантии [4, 6]. Подобная ассоциация выявляется у 38-50% больных с ИТГ, при этом опухолевые заболевания крови могут на несколько лет опережать формиро­вание ИТГ или развиваться одновременно [2, 4]. Если ИТГ развивается на фоне лимфомы/лейкоза, то лечение проводят в соответствии с основным заболеванием, при отсутствии опухоли назначают иммуносупрессивную терапию. Ввиду разнород­ности причин оценить результаты лечения ИТГ трудно. Приблизительно у 46-50% больных с ИТГ удается достигнуть ответа на терапию, с полным регрессом почечной дисфункции, в остальных слу­чаях в течение 2-5 лет развивается терминальная почечная недостаточность [4, 7].

Случаи ИТГ у больных с множественной мие­ломой (ММ) крайне редки [4, 7]. Среди 190 ис­следований биоптатов почек при ММ ИТГ была диагностирована всего в 0,5% случаев [8]. Соот­ветственно данные об эффективности и результа­тах терапии очень ограничены. Мы представляем случай длительного наблюдения и лечения паци­ентки с ММ и ИТГ.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациентка Б.А.А., 56 лет, поступила в ФГБУ ГНЦ МЗ РФ в марте 2009 г с жалобами на общую слабость, похуда­ние на 8 кг в течение последних 6 мес, макрогематурию.

Из анамнеза известно, что с 2006 г. отмечались из­менения в анализах мочи: протеинурия 0,13 г/л, микро­гематурия (100 эр. в п/зр), лейкоцитурия (20-50 лейк. в п/ зр). Азотовыделительная функция почек была в норме. В дальнейшем отмечено нарастание протеинурии до 3 г/л, появились эпизоды макрогематурии, артериальная гипер­тензия (АД до 160/100 мм рт. ст.), отеки на ногах.

При обследовании были выявлены бледность кожных покровов, отеки голеней и стоп, артериальная гипертензия (АД 170/100 мм рт. ст.). В анализе крови отмечалась анемия (Hb 79 г/л), тромбоцитопения 83*109/л. В биохимическом анализе крови - общий белок 59 г/л, альбумин 24 г/л, хо­лестерин 8,6 ммоль/л, креатинин 248 мкмоль/л. Клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта со стандартизаци­ей на площадь поверхности тела 25 мл/мин/1,73 м2. Анализ мочи: белок 2 г/л, л. 120-200 в п/зр., эр. 60-80 в п/зр. Су­точная протеинурия 4,7 г. При урологическом обследова­нии патологии обнаружено не было.

При иммунохимическом исследовании белков сыво­ротки крови и мочи выявлена моноклональная секреция вк 11,9 г/л, клубочковая протеинурия с выходом в мочу сывороточного протеина вк. Криоглобулины, а также бе­лок Бенс-Джонса не обнаружены. Исследования по сво­бодным легким цепям не проводилось. В миелограмме: плазматических клеток 4%. В трепанобиоптате - интер­стициальная инфильтрация клональными плазматически­ми клетками в количестве 10-15%; при иммуногистохимическом исследовании выявлялась незначительная ин­терстициальная инфильтрация клетками CD38+, CD138+, κ+, λ-. Рентгенография костей скелета: диффузный остео- пороз.

Для уточнения характера поражения почек и подтверждения связи с основным заболеваниям была выполнена биопсия почки.

Световая микроскопия нефробиотата: в клу­бочках - очаговое расширение мезангия за счет пролиферации мезангиоцитов, очаговое утолще­ние ГБМ, склероз отдельных сосудистых петель, единичные синехии, склероз и утолщение наруж­ной капсулы. Эпителий извитых канальцев в со­стоянии белковой дистрофии. В строме очаговый склероз и очаговая лимфогистиоцитарная инфиль­трация. Амилоида не найдено. При иммунофлюоресцентном исследовании с моноклональными FITC-мечеными антителами - фиксация IgG (3+), IgM(1+), IgA(1+) гранулярного характера на ГБМ, фиксация легких цепей κ-типа в мезангии и ГБМ. Фиксации легких цепей λ-типа, а также депозитов С3, dq выявлено не было. Заключение: мезангиопролиферативный гломерулонефрит с фибро­пластической трансформацией.

По данным электронной микроскопии: в изу­ченном клубочке ГБМ обычного вида или очагово утолщена. Обнаруживаются депозиты, состоящие из осмиофильных микротрубочек диаметром око­ло 19 нм, расположенных преимущественно субэндотелиально и в меньшем количестве субэпителиально и интрамембранозно в виде небольших разнонаправленных пучков. Просвет капилляров заполнен отечными гибнущими клетками лимфо­идной природы со скоплениями митохондрий с очень плотным матриксом без крист и отложения­ми кальция. В запустевшей цитоплазме этих кле­ток обнаруживаются скопления микротрубочек диаметром 19 нм, имеющие «гнездный» характер расположения, организованных в виде мелких разнонаправленных пучков (рис. 1).

Таким образом, был установлен диагноз: мно­жественная миелома с секрецией парапротеина Gk - IIIB стадии (Durie-Salmon). Иммунотакто- идная гломерулопатия. Острое повреждение по­чек 3 стадии (KDIGO). Больной было проведено 8 курсов терапии по программе BorCyDex. После 1-го курса терапии нормализовался креатинин сы­воротки, полностью регрессировала макрогемату­рия. В дальнейшем наблюдалось восстановление показателей крови, уменьшение протеинурии до 0,3 г/л, исчезновение микрогематурии и лейкоцитурии, купировались отечный синдром, артери­альная гипертензия. После 6 курсов терапии кон­статирована полная клинико-гематологическая ремиссия. Клиренс креатинина после окончания терапии 79 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).

 

Рис. 1. Электронная микроскопия. Исследование выполнено Е.П. Голицыной.

а - скопление микротрубочек диаметром 19 нм в клетке внутри просвета капилляра. б - субэндотелиальные и субэпителиаль- ные микротубулярные депозиты диаметром 19 мм, организованных разнонаправленными пучками. Ув.: а - 43000; б - 20500.

 

Рис. 2. Электронная микроскопия. Полости от резорбированных депозитов, содержащие фибриллы диаметром 12,5 нм (на рисунке указано стрелками) (Исследование выполнено Е.П. Голицыной). Ув. 26500.

 

Выполнена повторная биопсия почки. В клу­бочках сохранялись очаговое расширение мезангия, очаговое утолщение ГБМ, склероз отдельных сосудистых петель. Эпителий извитых канальцев в состоянии белковой дистрофии и очаговой суба­трофии. Очаги склероза в строме. При иммуноф- люоресцентном исследовании обнаружена не­большая фиксация IgM и С3 на ГБМ очагового гра­нулярного характера. Фиксации IgG, к- и λ-легких цепей не найдено. Электронно-микроскопическое исследование: ГБМ изученного клубочка не­равномерно утолщена или очагово истончена (до 130 нм), обнаруживаются электронно-прозрачные полости. Микротубулярные депозиты отсутству­ют. В отдельных полостях обнаруживается не­большое количество хаотически расположенных фибрилл диаметром 12,5 нм (рис. 2).

После достижения полной гематологической ремиссии в мае 2010 г. больной была выполнена высокодозная консолидация с аутотранспланта­цией гемопоэтических стволовых клеток кро­ви (ауто-ТГСК). В период ремиссии отмечалось дальнейшее улучшение функции почек (клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта 90 мл/ мин). Через два года (в мае 2012 г.) развился иммунохимический рецидив с нарастанием к ноя­брю 2013 г. парапротеина Gk до первоначального значения - 11,7 г/л. При этом изменения в анализах мочи отсутствовали, азотовыделительная функция почек сохранялась нормальной. С ноября 2014 г. появились и стали нарастать протеинурия, микрогематурия. В октябре 2015 г. диагностиро­ван клинический рецидив ММ (рис. 3).

 

Рис. 3. Динамика концентрации парапротеина Өк и протеинурии в процессе терапии и клиренса креати­нина сыворотки процессе терапии.

 

BorCyDex - начало терапии по программе бортезо- миб, циклофосфамид, дексаметазон (показано со­ответствующей стрелкой); ауто-ТГСК - выполнение аутотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови (показано соответсвующей стрелкой). Пояснения в тексте.

При обследовании вновь отмечалась анемия (Hb 99 г/л), тромбоцитопения (73*109/л). В ана­лизе мочи: л. 14,5*109/л, эр. 2,8*1012/л, суточная протеинурия 4,8 г. В трепанобиоптате костного мозга выявлено 20-30% клональных плазмати­ческих клеток в виде очагово-интерстициальных пролифератов. Иммунохимический анализ: пара­протеин βκ 11,9 г/л. Криоглобулины не обнару­жены. Белок Бенс-Джонса не выявлен. Цитогене­тическое исследование костного мозга методом FISH: в 30% ядер выявлена делеция 13q14.

По данным проведенной компьютерная томо­графия костей скелета очаги остеолиза не выяв­лены.

В биоптате почки, выполненном уже в реци­диве ММ, видны 4 клубочка, 2 из которых пол­ностью склерозированы. Оставшиеся клубочки увеличены в размерах, обильно инфильтрирова­ны клетками лимфоидного ряда. Клубочки имеют дольчатую структуру за счет мезангиальной и эн- докапиллярной пролиферации. Имеются синехии с капсулой Боумена. Стенки капиллярных петель утолщены. При окраске по Массону определя­ются фуксинофильные депозиты в мезангии и на периферии капиллярных петель. Диффузно­очаговый склероз интерстиция и атрофия ка­нальцев, занимающие около 25-30% почечной паренхимы. В интерстиции - очаги лимфоидной инфильтрации, фиброз, гиалиново-капельная дис­трофия тубулярного эпителия. При иммунофлюо­ресценции: IgG (3+), IgA (+), IgM (+), легкие цепи κ-типа (3+), легкие цепи λ-типа не выявлены. При электронной микроскопии в ГБМ определяются субэндотелиальные депозиты, состоящие из рас­положенных пучками микротрубочек. Толщина микротрубочек 11-12 нм. Капилляры клубочков обильно инфильтрированы клетками лимфоид­ного ряда, некоторые клетки имеют отчетливые признаки плазматизации (развитые цистерны ше­роховатого эндоплазматического ретикулума). В части капилляров просвет полностью обтурирован клетками инфильтрата. Практически во всех клетках инфильтрата имеются многочисленные цитоплазматические белковые включения высо­кой электронной плотности. В интерстиции в ин­фильтратах также преимущественно лимфоидные элементы, а также гистиоциты-макрофаги. В кап­суле клубочков и базальных мембранах канальцев многочисленные кальцификаты (рис. 4-6).

 

Рис. 4. Электронная микроскопия. Фибриллярные массив­ные субэндотелиальные депозиты (тонкая стрелка), плотные белковые включения в клетках лимфоидного ряда в просвете капилляра (толстые стрелки). Ув. 40000.

 

 

Рис. 5. Электронная микроскопия. Ультраструктура фибрилл при большом увеличении, видна поперечная исчерченность (указано стрелкой). Ув. 150000.

 

 

Рис. 6. Электронная микроскопия. Многочисленные плазмати­ческие клетки в интерстиции (указаны стрелками). Ув. 12000.

Больной начато противорецидивное лечение по программе BorCyDex с положительным отве­том после первого курса терапии - достижение частичной гематологической ремиссии, купирова­ние гематурии, снижение суточной протеинурии до 1,6 г. Далее лечение было продолжено по той же схеме.

ОБСУЖДЕНИЕ

Особенность данного случая - необычное, в отличие от каст-нефропатии, поражение почек у больной с ММ. Патогенетическую связь ММ и ИТГ доказывает идентичность парапротеина в сыворотке и ткани почки, а также достижение ре­миссии ИТГ с резорбцией микротубулярных де­позитов в результате эффективно проведенной те­рапии ММ. Рецидив ММ сопровождался повтор­ным формированием ИТГ. На наш взгляд полное прекращение моноклональной секреции имеет принципиальное значение в резорбции депозитов при этом варианте поражения. Следует отметить, что стойкие полные ремиссии ИТГ при хрониче­ском лимфолейкозе описаны также при достиже­нии полной ремиссии [2, 9].

Определённый интерес представляют биоло­гические особенности ММ в данном случае. Ре­цидив заболевания развился через 2 года после ауто-ТГСК с нарастанием парапротеина до перво­начального значения в течение 1 года. Однако в последующие 2 года содержание парапротеина не изменялось при отсутствии терапии. Первые изменения в анализах мочи появились через 2 года после развития иммунохимического рецидива и через 1 год после максимального значения пара­протеина. Развернутая клиническая картина ИТГ сформировалась спустя 3 года от возобновления моноклональной секреции. Таким образом, ИТГ - медленно формирующееся поражение почек в отличие от каст-нефропатии.

Патогенез ИТГ не ясен. Среди гематологиче­ских заболеваний ИТГ встречается преимуще­ственно при хроническом лимфолейкозе и ассо­циирована с парапротеинемией G [2, 4]. Однако, по всей вероятности, секреция парапротеина G не является основным патогенетическим фактором формирования и отложения в ГБМ микротубуляр- ных депозитов. При хроническом лимфолейкозе моноклональная секреция IgG встречается лишь в 11% случаев, в то время как при ММ - у 60% больных [10, 11]. Вместе с тем, ИТГ преимущественно встречается при хроническом лимфолейкозе и крайне редко при ММ.

Анализируя данный случай, мы обратили вни­мание на некоторые особенности при электронно­микроскопическом исследовании нефробиоптатов. Просвет капилляров клубочков был заполнен, а местами даже обтурирован лимфоидными клет­ками. Скопление лимфоидных и плазматических клеток в просвете капилляров клубочков, по всей видимости, является особым вариантом опухоле­вого поражения почки.

Отмечены отчетливые признаки плазматиза- ции лимфоидных клеток, в цитоплазме некоторых из них были обнаружены скопления микротру­бочек, аналогичных депозитам в почке. Вероят­но, что микротрубочки синтезируются и форми­руются в лимфоцитах/плазматических клетках, находящихся в просвете капилляра клубочка с последующей их миграцией в ГБМ, что приво­дит к формированию ИТГ. Следует отметить, что опухолевая инфильтрация почки при ММ на­блюдается крайне редко (в 1% случаев) и обнаруживается, как правило, в интерстиции почки [8, 12]. При ИТГ, ассоциированной с хроническим лимфолейкозом, специфическое поражение по­чек выявляется значительно чаще. В частности, в исследовании F. Bridoux et al. [2], у 4 из 7 боль­ных была обнаружена интерстициальная лимфо­цитарная инфильтрации почек. В двух случаях была доказана идентичность IgG в лимфоцитах и составе депозитов. У 4 больных были обнаруже­ны включения IgG в цитоплазме лимфоцитов и у одного из них - микротрубочки, идентичные та­ковым в ГБМ. Полученные данные подтверждают наши предположения о синтезе микротрубочек в лимфоидной клетке с последующим их проникновением в структуры клубочка. Возможно, что редкость ИТГ при ММ и частая его ассоциация c хроническим лимфолейкозом объясняются су­щественными различиями в частоте опухолевого поражения почек при этих заболеваниях.

Авторы благодарны канд. биол. наук Е.П. Голициной за участие в исследование гистологических препаратов.

Список литературы

1. RoodIM, LieverseLG, SteenbergenEJ еtal. Spontaneous remission of immunotactoid glomerulopathy. Neth J Med 2011; 69(7): 341-344

2. Bridoux F, Hugue V, Coldefy O еt al. Fibrillary glomerulonephritis and immunotactoid (microtubular) glomerulopathy are associated with distinct immunologic features. Kidney Int 2002; 62: 1764-1775. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00628.x

3. Jen K-Y, Fix OK, Foster EN еt al. Monoclonal light chain deposits within the stomach manifesting as immunotactoid gastropathy. Ultrastruct Pathol 2015; 39: 62-68. doi: 10.3109/01913123.2014.939796

4. Nasr SH, Fidler ME, Cornell LD et al. Immunotactoid glomerulopathy: clinicopathologic and proteomic study. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 4137-4146. doi: 10.1093/ndt/gfs348

5. Guiard E, Karras A, Plaisier E et al. Patterns of noncryoglobulinemic glomerulonephritis with monoclonal Ig deposits: correlation with IgG subclass and response to rituximab. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 1609-1616. doi: 10.2215/CJN.10611110

6. Poitou-Verkinder AL, Francois A, Drieux F et al. The spectrum of kidney pathology in B-cell chronic lymphocytic leukemia/ small lymphocytic lymphoma: a 25-year multicenter experience. PLoS One 2015; 10(3): e0119156. doi: 10.1371/journal.pone.0119156

7. Jabur WL, Saeed HM, Abdulla K. Plasma cell dyscrasia; LCDD vs immunotactoid glomerulopathy. Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation 2008; 19(5): 802-805

8. Nasr SH, Valeri AM, Sethi S et al. Clinicopathologic Correlations in Multiple Myeloma: A case series of 190 patients with kidney biopsies. Am J Kidney Dis 2012; 59(6): 786-794. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.12.028

9. Castro JE, Diaz-Perez JA, Barajas-Gamboa JS et al. Chronic lymphocytic leukemia associated with immunotactoid glomerulopathy: a case report of successful treatment with highdose methylprednisolone in combination with rituximab followed by alemtuzumab. Leuk Lymphoma 2012; 53(9): 1835–1838. doi: 10.3109/10428194.2012.663914

10. Xu W, Wang YH, Fan L et al. Prognostic significance of serum immunoglobulin paraprotein in patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Res 2011; 35(8): 1060-1065. doi: 10.1016/j.leukres.2010.12.005

11. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23(15): 3412-3420. doi: 10.1200/JCO.2005.04.242

12. Nasr SH, Alobeid BB, Otrakji JA, Markowitz GS. Myeloma cast nephropathy, direct renal infiltration by myeloma, and renal extramedullary hematopoiesis. KidneyInt 2008; 73(4): 517-518. doi: 10.1038/sj.ki.5002416


Об авторах

И. Г. Рехтина
Гематологический научный центр
Россия

Рехтина Ирина Германовна - доктор медицинских наук, научно-клиническое отделение полиорганной патологии и гемодиализа, ведущий научный сотрудник.

125167, Москва, Новый Зыковский пр., д. 4, +7(495) 613-49-66



Л. П. Менделеева
Гематологический научный центр
Россия

Менделеева Лариса Павловна - доктор медицинских наук, профессор, научно-клиническое отделение высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов, заведующая отделением; заместитель генерального директора по научной работе и инновациям.

125167, Москва, Новый Зыковский пр., д. 4, +7(495) 613-26-25


Е. В. Рыбко
Гематологический научный центр
Россия

Рыбко Евгения Валерьевна - научно-клиническое отделение полиорганной патологии и гемодиализа, аспирант.

125167, Москва, Новый Зыковский пр., д. 4, +7(903) 543-21-67



П. Е. Повивайтите
Патолого-анатомическое бюро Ростовской области
Россия

Повивайтите Патриция Едмундовна - кандидат биологических наук, отделение экспериментальной патоморфологии, заведующая отделением.

344000, Ростов-на-Дону, ул. Благодатная, д. 170а, +7 (863) 222-04-24



Для цитирования:


Рехтина И.Г., Менделеева Л.П., Рыбко Е.В., Повивайтите П.Е. УСПЕШНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИММУНОТАКТОИДНОЙ ГЛОМЕРУЛОПАТИИ У ПАЦИЕНТА С МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ. Нефрология. 2017;21(6):86-92. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-86-92

For citation:


Rekhtina I.G., Mendeleeva L.P., Rybko E.V., Povivaitite P.E. A SUCCESSFUL TREATMENT OF IMMUNOTACTOID GLOMERULOPATHY IN A PATITNT WITH MULTIPLE MYELOMA. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(6):86-92. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-86-92

Просмотров: 217


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)